Validação de um novo protocolo de anticoagulação em ponte perioperatória baseado em dabigatrana para pacientes em terapia crônica com varfarina

Seleção do assunto:

A população do estudo incluirá pacientes de baixo risco em terapia prolongada com varfarina para doença tromboembólica venosa (TEV) seguidos pela clínica de anticoagulação hematológica. Baixo risco será definido como status superior a 12 meses após o evento tromboembólico.

Os critérios de inclusão incluem: (1) Status de baixo risco conforme definido acima, (2) Terapia crônica com varfarina de pelo menos 12 meses de duração com INR alvo de 2,0-3,0. Os pacientes serão excluídos do estudo se um ou mais dos seguintes forem atendidos: (1) aumento do risco de sangramento: sangramento que requer transfusão nos últimos 12 meses, história de acidente vascular cerebral hemorrágico ou hemorragia intracraniana, sangramento gastrointestinal recente {<6 meses}, história de distúrbio hemorrágico, (2) Grávida, amamentando ou planejando engravidar ou amamentar, (3) alergia/sensibilidade a inibidores de etexilato de dabigatrana, (4) Depuração de creatinina < 30 mls/min, (5) Tratamento concomitante com forte P -glicoproteína (6) Trombofilia conhecida, incluindo mutação do Fator V de Leiden, mutação do gene da protrombina, deficiência de antitrombina, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S e síndrome do anticorpo antifosfolípide, e (7) incapacidade de fornecer consentimento informado por escrito.

Plano de pesquisa:

Os pacientes serão identificados por meio de uma pesquisa manual no banco de dados da clínica de anticoagulação para identificar pacientes em tratamento prolongado com varfarina (>12 meses). Os resultados serão coletados para identificar os pacientes que atendem aos critérios de inclusão listados acima.

Os pacientes serão contatados por telefone por um dos funcionários da clínica de anticoagulação, que será conhecido do paciente e familiarizado com seu histórico. Se o paciente estiver interessado em participar do estudo, ele será solicitado a comparecer para uma avaliação para elucidar se ele atende aos critérios de inclusão descritos acima. O coordenador discutirá os princípios, objetivos e riscos do estudo. Se eles estiverem interessados ​​no estudo, o consentimento informado será obtido pelo coordenador do estudo. Se eles não estiverem interessados ​​em participar do estudo, eles serão excluídos.

Todos os pacientes inscritos no estudo serão submetidos a um protocolo de ponte de cirurgia simulada planejado. Isso ocorrerá para todos os pacientes durante um período de 2 semanas, que é o período do estudo

No dia -5, os pacientes param de tomar a varfarina. Eles terão um hemograma basal, INR, tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de trombina (TT) desenhados. Eles terão um INR, aPTT e TT sorteados diariamente durante o período do estudo, exceto no dia da cirurgia simulada e no dia seguinte, até o dia +5 após o dia da cirurgia simulada ou mais até que o INR seja = 2. Se INR = 2 no dia -2 após a interrupção da varfarina, a vitamina K será administrada por via oral para ajudar a reverter o INR ao normal. Quando o INR cair para <2,0, a dabigatrana será iniciada na dose terapêutica de 150 mg por via oral duas vezes ao dia. Isso continuará até o dia da cirurgia simulada. Na noite do dia da cirurgia simulada, a varfarina será reiniciada com o dobro da dose de manutenção do paciente até um máximo de 10 mg por via oral. A dabigatrana será reduzida para uma dose profilática de 150 mg por via oral diariamente. A dosagem de varfarina será ajustada para cada paciente com base no dia +2 INR. A profilaxia com dabigatrana continuará até que o INR seja maior ou igual a 2,0, momento em que será descontinuada e mantida a varfarina. O INR será verificado no dia seguinte à descontinuação da dabigatrana.

Informações demográficas básicas serão coletadas dos participantes do estudo, incluindo idade e sexo. O peso do paciente, histórico médico, medicamentos atuais e indicação para terapia de longo prazo com varfarina serão registrados.

Relatório de segurança O estudo seguirá de perto os testes de laboratório relacionados ao estado de coagulação (INR, pTT, PTT e CBC). Todos os eventos adversos graves serão capturados e avaliados adequadamente pelo investigador principal quanto à causalidade e expectativa.

Uma reação adversa ao medicamento é qualquer resposta nociva e não intencional ao medicamento do estudo causada pela administração do medicamento. A falta de eficácia não é considerada uma reação adversa ao medicamento. Ocorrências médicas indesejáveis ​​serão consideradas reações adversas a medicamentos se uma relação causal entre o evento e o medicamento em estudo não puder ser descartada.

Um evento adverso considerado "grave" se atender a qualquer um dos seguintes critérios:

• Resulta em morte,
• É uma ameaça à vida,
• Requer internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente,
• Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa,
• É uma anomalia congênita / defeito de nascimento, ou
• É um evento médico importante que pode não ser imediatamente ameaçador à vida ou resultar em morte ou hospitalização, mas pode comprometer o paciente ou pode exigir intervenção para prevenir um dos outros resultados listados na definição acima.

Caso ocorram reações adversas graves inesperadas a medicamentos, elas serão relatadas à Health Canada de acordo com os Regulamentos que alteram os regulamentos de alimentos e medicamentos (1024 - Ensaios clínicos), Seção C.05.014.

• Quando não for fatal nem colocar a vida em risco, no prazo de 15 dias após tomar conhecimento das informações
• Quando for fatal ou colocar a vida em risco, imediatamente quando possível e, em qualquer caso, no prazo de 7 dias após o conhecimento da informação, e
• Dentro de 8 dias após ter informado a Health Canada sobre a RAM, envie um relatório o mais completo possível, incluindo uma avaliação da importância e implicação de quaisquer descobertas.

Todas as reações adversas graves inesperadas a medicamentos (e outros eventos de segurança, conforme aplicável) serão relatadas ao Conselho de Ética em Pesquisa da Capital Health.

Análise de dados:

Para abordar nosso objetivo primário, os investigadores observarão a porcentagem de pacientes em nossa coorte de 40 que têm INR normal, no dia 0 (dia da cirurgia simulada) e, portanto, estariam prontos para prosseguir com a intervenção cirúrgica. Estatísticas simples serão usadas para calcular essa porcentagem.

Para os pacientes que não tiverem INR corrigido no dia 0 e, portanto, teriam a cirurgia adiada, será realizada uma análise multivariada para elucidar quais fatores contribuem para a normalização insuficiente dos testes de sangramento.

A anticoagulação ponte perioperatória com dabigatrana e varfarina não foi estudada anteriormente e os investigadores não sabem o significado da sobreposição no INR. É possível que os pacientes estejam subanticoagulados no período pós-operatório. Uma análise exploratória será realizada para verificar se esse é o caso.

Por fim, será realizada uma análise de custo comparando este protocolo de ponte baseado em dabigatrana com nosso padrão de atendimento atual, um protocolo de ponte baseado em dalteparina.

Confidencialidade:

As informações do paciente serão mantidas em cópia impressa no consultório do Dr. Sudeep Shivakumar em um armário trancado. Somente os membros da equipe do estudo terão acesso a essas informações. Para fins de análise de dados, essas informações serão inseridas em um banco de dados dentro do firewall CDHA e serão protegidas por senha. Os pacientes receberão um número de identificação do estudo e, portanto, nenhuma informação identificável será mantida no banco de dados. A equipe do estudo manterá uma lista de pacientes rastreados e inscritos com o número de identificação do estudo correspondente. t

Depois que a análise de dados for concluída, essas informações serão armazenadas no Capital Health Center for Clinical Research na Sala de Arquivo de Pesquisa e, em seguida, em uma instalação de armazenamento externa alugada pela Capital Health (Iron Mountain, Hammonds Plains) por 25 anos conforme ICH-GCP Diretrizes.

Drs. Shivakumar, McCurdy, Sharif, Anderson e Shawwa estão sujeitos à confidencialidade médico-paciente.

Prejudica:

Existe um risco teórico de sangramento neste estudo, embora extremamente baixo.

Existe um risco teórico de sangramento ao reiniciar a varfarina durante o uso profilático de dabigatrana. Os parâmetros laboratoriais de sangramento serão monitorados diariamente, exceto no dia da cirurgia simulada e no dia 1, e isso nos permitirá detectar qualquer anormalidade nos testes de coagulação.

Por último, existe o risco de alergia/sensibilidade ao Dabigatrano.

Benefícios:

Existem três benefícios principais deste estudo:

1. A dabigatrana oferece uma alternativa oral à heparina subcutânea de baixo peso molecular. As injeções subcutâneas podem ser dolorosas e intimidantes para muitos pacientes. Uma alternativa oral é indolor e fácil de administrar.
2. Um número crescente de pacientes está sendo tratado com dabigatrana fora do contexto dos ensaios clínicos. Nenhum estudo anterior avaliou a dabigatrana no cenário perioperatório e especificamente a reinstituição da varfarina.
3. Os regimes de LMWH são muito caros. Usando os protocolos descritos acima, o custo médio por ponte no regime LMWH é de US$ 225,00 CDN enquanto com Dabigatran é $ 18,00 CDN, economia de $ 207,00 CDN por paciente.