Convalida di un nuovo protocollo anticoagulante bridging peri-operatorio basato su dabigatran per i pazienti in terapia cronica con warfarin

Selezione del soggetto:

La popolazione in studio includerà pazienti a basso rischio in terapia a lungo termine con warfarin per la malattia tromboembolica venosa (TEV) seguita dalla clinica anticoagulante ematologica. Basso rischio sarà definito come stato superiore a 12 mesi dopo l'evento tromboembolico.

I criteri di inclusione includono: (1) Stato a basso rischio come definito sopra, (2) Terapia cronica con warfarin della durata di almeno 12 mesi con INR target di 2,0-3,0. I pazienti saranno esclusi dallo studio se si verificano uno o più dei seguenti: (1) aumento del rischio di sanguinamento: sanguinamento che ha richiesto trasfusioni negli ultimi 12 mesi, storia di ictus emorragico o emorragia intracranica, sanguinamento gastrointestinale recente {<6 mesi}, storia di un disturbo emorragico, (2) gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza o allattamento, (3) allergia/sensibilità agli inibitori di dabigatran etexilato, (4) clearance della creatinina < 30 ml/min, (5) trattamento concomitante con una forte P -glicoproteina (6) Trombofilia nota inclusa mutazione del fattore V Leiden, mutazione del gene della protrombina, deficit di antitrombina, deficit di proteina C, deficit di proteina S e sindrome da anticorpi antifosfolipidi e (7) incapacità di fornire il consenso informato scritto.

Piano di ricerca:

I pazienti verranno identificati eseguendo una ricerca manuale nel database della clinica anticoagulante per identificare i pazienti in terapia con warfarin a lungo termine (> 12 mesi). I risultati saranno raccolti per identificare i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione sopra elencati.

I pazienti verranno quindi contattati telefonicamente da uno del personale della clinica anticoagulante che sarà noto al paziente e che avrà familiarità con la sua storia. Se il paziente è interessato a partecipare allo studio, gli verrà chiesto di presentarsi per una valutazione per chiarire se soddisfa i criteri di inclusione descritti sopra. Il coordinatore discuterà i principi, gli obiettivi e i rischi dello studio. Se sono interessati allo studio il consenso informato sarà ottenuto dal coordinatore dello studio, Se non sono interessati a partecipare allo studio saranno esclusi.

Tutti i pazienti arruolati nello studio saranno sottoposti a un protocollo di bridging chirurgico fittizio pianificato. Ciò avverrà per tutti i pazienti per un periodo di 2 settimane, che è il periodo di studio

Il giorno -5, i pazienti interromperanno l'assunzione del loro warfarin. Avranno un emocromo basale, INR, tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di trombina (TT). Avranno un INR, aPTT e TT estratti giornalmente per la durata del periodo di studio, ad eccezione del giorno dell'intervento sham e il giorno successivo, fino al giorno +5 dopo il giorno dell'intervento sham o più lungo fino a quando l'INR è = 2. Se INR = 2 entro il giorno -2 dopo l'interruzione del warfarin, la vitamina K verrà somministrata per via orale per aiutare a riportare l'INR alla normalità. Quando l'INR scende a <2,0, si inizierà dabigatran con una dose terapeutica di 150 mg per via orale due volte al giorno. Questo continuerà fino al giorno dell'operazione fittizia. La sera del giorno dell'intervento chirurgico fittizio, il warfarin verrà ripreso al doppio della dose di mantenimento del paziente fino a un massimo di 10 mg per via orale. Dabigatran sarà ridotto a una dose profilattica di 150 mg per via orale al giorno. Il dosaggio di warfarin sarà aggiustato per ciascun paziente in base al giorno +2 INR. La profilassi con dabigatran continuerà fino a quando l'INR sarà maggiore o uguale a 2,0, a quel punto verrà interrotta e il warfarin mantenuto. L'INR sarà controllato il giorno successivo alla sospensione di dabigatran.

Le informazioni demografiche di base saranno raccolte dai partecipanti allo studio, inclusi età e sesso. Verranno registrati il ​​peso del paziente, l'anamnesi, i farmaci attuali e l'indicazione per la terapia con warfarin a lungo termine.

Segnalazione sulla sicurezza Lo studio seguirà da vicino i test di laboratorio in relazione allo stato della coagulazione (INR, pTT, PTT e CBC). Tutti gli eventi avversi gravi saranno rilevati e opportunamente valutati dal ricercatore principale in termini di causalità e prevedibilità.

Una reazione avversa al farmaco è qualsiasi risposta nociva e non intenzionale al farmaco in studio causata dalla somministrazione del farmaco. La mancanza di efficacia non è considerata una reazione avversa al farmaco. Gli eventi medici sfavorevoli saranno considerati reazioni avverse al farmaco se non può essere esclusa una relazione causale tra l'evento e il farmaco in studio.

Un evento avverso considerato "serio" se soddisfa uno dei seguenti criteri:

• Risultati in morte,
• è in pericolo di vita,
• Richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente,
• Provoca invalidità/incapacità persistente o significativa,
• È un'anomalia congenita / difetto alla nascita, o
• È un evento medico importante che potrebbe non essere immediatamente pericoloso per la vita o provocare la morte o il ricovero in ospedale, ma può mettere a rischio il paziente o può richiedere un intervento per prevenire uno degli altri esiti elencati nella definizione di cui sopra.

Qualora si verificassero gravi reazioni avverse inattese al farmaco, verrà segnalato a Health Canada in conformità con i regolamenti che modificano i regolamenti su alimenti e farmaci (1024 - Sperimentazioni cliniche), sezione C.05.014.

• Dove non è né fatale né pericoloso per la vita, entro 15 giorni dopo essere venuto a conoscenza delle informazioni
• Se è fatale o pericoloso per la vita, immediatamente ove possibile e, in ogni caso, entro 7 giorni dopo essere venuto a conoscenza delle informazioni, e
• Entro 8 giorni dopo aver informato Health Canada dell'ADR, presentare un rapporto il più completo possibile che includa una valutazione dell'importanza e delle implicazioni di eventuali risultati.

Tutte le gravi reazioni avverse inattese al farmaco (e altri eventi relativi alla sicurezza, se del caso) saranno segnalati al Consiglio etico di Capital Health Research.

Analisi dei dati:

Per raggiungere il nostro obiettivo primario, gli investigatori esamineranno la percentuale di pazienti nella nostra coorte di 40 che hanno un INR normale, il giorno 0 (giorno della chirurgia fittizia) e quindi sarebbero pronti a procedere con l'intervento chirurgico. Verranno utilizzate semplici statistiche per calcolare questa percentuale.

Per i pazienti che non hanno corretto l'INR al giorno 0, e quindi avrebbero un intervento chirurgico ritardato, verrà eseguita un'analisi multivariata per chiarire quali fattori contribuiscono all'insufficiente normalizzazione dei test di sanguinamento.

L'anticoagulazione ponte perioperatoria con dabigatran e warfarin non è stata studiata in precedenza e gli investigatori non conoscono il significato della sovrapposizione sull'INR. È possibile che i pazienti siano sottoanticoagulanti nel periodo postoperatorio. Verrà eseguita un'analisi esplorativa per vedere se questo è il caso.

Infine, verrà eseguita un'analisi dei costi confrontando questo protocollo ponte basato su dabigatran con il nostro attuale standard di cura, un protocollo ponte basato su dalteparina.

Riservatezza:

Le informazioni sui pazienti saranno conservate in copia cartacea nell'ufficio del Dr. Sudeep Shivakumar in un armadietto chiuso a chiave. Solo i membri del gruppo di studio avranno accesso a queste informazioni. Ai fini dell'analisi dei dati, queste informazioni verranno inserite in un database all'interno del firewall CDHA e saranno protette da password. Ai pazienti verrà assegnato un numero di identificazione dello studio e pertanto nessuna informazione identificabile verrà conservata nel database. Il team dello studio manterrà un elenco dei pazienti sottoposti a screening e arruolati con il numero di identificazione dello studio corrispondente. T

Una volta completata l'analisi dei dati, queste informazioni verranno archiviate presso il Capital Health Center for Clinical Research nella Research Archive Room e quindi in una struttura di archiviazione esterna affittata da Capital Health (Iron Mountain, Hammonds Plains) per 25 anni come da ICH-GCP Linee guida.

Dott. Shivakumar, McCurdy, Sharif, Anderson e Shawwa sono vincolati dalla riservatezza medico-paziente.

Danni:

In questo studio esiste un rischio teorico di sanguinamento, sebbene estremamente basso.

Esiste un rischio teorico di sanguinamento quando si riprende warfarin durante la profilassi con dabigatran. I parametri di laboratorio del sanguinamento saranno seguiti quotidianamente, tranne il giorno dell'intervento Sham e il giorno 1, e questo ci consentirà di rilevare eventuali anomalie nei test di coagulazione.

Infine, esiste il rischio di allergia/sensibilità al Dabigatran.

Benefici:

Ci sono tre vantaggi principali di questo studio:

1. Dabigatran offre un'alternativa orale all'eparina sottocutanea a basso peso molecolare. Le iniezioni sottocutanee possono essere dolorose e intimidatorie per molti pazienti. Un'alternativa orale è indolore e facile da amministrare.
2. Un numero crescente di pazienti viene gestito con dabigatran al di fuori del contesto degli studi clinici. Nessuno studio precedente ha valutato il dabigatran nel contesto perioperatorio e in particolare il ripristino del warfarin.
3. I regimi LMWH sono molto costosi. Utilizzando i protocolli descritti sopra, il costo medio per ponte nel regime LMWH è di $ 225,00 CDN mentre con Dabigatran è di $ 18,00 CDN, risparmio di $ 207,00 CDN per paziente.