Validatie van een nieuw op dabigatran gebaseerd protocol voor peri-operatieve overbruggende antistolling voor patiënten met chronische warfarinetherapie

Onderwerp selectie:

De onderzoekspopulatie omvat patiënten met een laag risico die langdurig met warfarine worden behandeld voor veneuze trombo-embolische aandoeningen (VTE), gevolgd door de hematologische antistollingskliniek. Een laag risico wordt gedefinieerd als een status hoger dan 12 maanden na een trombo-embolische gebeurtenis.

De inclusiecriteria omvatten: (1) Laag-risicostatus zoals hierboven gedefinieerd, (2) Chronische warfarinetherapie van ten minste 12 maanden met doel-INR van 2,0-3,0. Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als aan een of meer van de volgende voorwaarden wordt voldaan: (1) verhoogd risico op bloedingen: bloeding waarvoor transfusie nodig was in de afgelopen 12 maanden, voorgeschiedenis van hemorragische beroerte of intracraniale bloeding, recente gastro-intestinale bloeding {<6 maanden}, voorgeschiedenis van een bloedingsstoornis, (2) zwanger, borstvoeding of van plan zwanger te worden of borstvoeding te geven, (3) remmers allergie/gevoeligheid voor dabigatranetexilaat, (4) creatinineklaring < 30 ml/min, (5) gelijktijdige behandeling met sterke P -glycoproteïne (6) Bekende trombofilie waaronder Factor V Leiden-mutatie, protrombinegenmutatie, antitrombinedeficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie en antifosfolipide-antilichaamsyndroom, en (7) onvermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Onderzoeksplan:

Patiënten zullen worden geïdentificeerd door handmatig te zoeken in de database van de antistollingskliniek om patiënten te identificeren die langdurig met warfarine worden behandeld (> 12 maanden). De resultaten zullen worden verzameld om patiënten te identificeren die voldoen aan de hierboven vermelde inclusiecriteria.

Patiënten worden dan telefonisch gecontacteerd door een van de medewerkers van de trombosedienst die bekend is bij de patiënt en bekend is met hun geschiedenis. Als de patiënt geïnteresseerd is om deel te nemen aan het onderzoek, wordt hem gevraagd om te komen voor een beoordeling om te verduidelijken of hij voldoet aan de inclusiecriteria zoals hierboven beschreven. De coördinator bespreekt de studieprincipes, doelen en risico's. Als ze geïnteresseerd zijn in het onderzoek, wordt geïnformeerde toestemming verkregen van de studiecoördinator. Als ze niet geïnteresseerd zijn in deelname aan het onderzoek, worden ze uitgesloten.

Alle patiënten die deelnemen aan de studie zullen een gepland overbruggingsprotocol voor schijnoperaties ondergaan. Dit zal voor alle patiënten plaatsvinden gedurende een periode van 2 weken, de studieperiode

Op dag -5 stoppen patiënten met het innemen van hun warfarine. Ze zullen een baseline CBC, INR, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en trombinetijd (TT) hebben. Ze zullen dagelijks een INR, aPTT en TT laten trekken gedurende de studieperiode, behalve de dag van de schijnoperatie en de volgende dag, tot dag +5 na de dag van de schijnoperatie of langer totdat de INR = 2 is. Als INR = 2 op dag -2 na het stoppen van de warfarine, zal vitamine K oraal worden toegediend om de INR weer normaal te maken. Wanneer de INR daalt tot <2,0, zal dabigatran worden gestart met een therapeutische dosis van 150 mg oraal tweemaal daags. Dit gaat door tot de dag van de schijnoperatie. Op de avond van de schijnoperatiedag wordt warfarine hervat met tweemaal de onderhoudsdosis van de patiënt tot een maximum van 10 mg oraal. Dabigatran zal worden verlaagd naar een profylactische dosis van 150 mg oraal per dag. De dosering van warfarine wordt voor elke patiënt aangepast op basis van de dag +2 INR. De profylaxe van dabigatran zal worden voortgezet totdat de INR hoger is dan of gelijk is aan 2,0, waarna de behandeling wordt stopgezet en de behandeling met warfarine wordt voortgezet. De INR wordt gecontroleerd op de dag nadat dabigatran is stopgezet.

Demografische basisinformatie zal worden verzameld van de studiedeelnemers, waaronder leeftijd en geslacht. Het gewicht van de patiënt, de medische geschiedenis, de huidige medicatie en de indicatie voor langdurige warfarinetherapie zullen worden geregistreerd.

Veiligheidsrapportage De studie zal de laboratoriumtests op de voet volgen wat betreft de stollingsstatus (INR, pTT, PTT en CBC). Alle ernstige ongewenste voorvallen zullen worden vastgelegd en op passende wijze worden beoordeeld door de hoofdonderzoeker wat betreft causaliteit en verwachting.

Een bijwerking is elke schadelijke en onbedoelde reactie op het onderzoeksgeneesmiddel die wordt veroorzaakt door toediening van het geneesmiddel. Gebrek aan werkzaamheid wordt niet als een bijwerking beschouwd. Ongewenste medische voorvallen worden beschouwd als bijwerkingen als een oorzakelijk verband tussen de gebeurtenis en het onderzoeksgeneesmiddel niet kan worden uitgesloten.

Een ongewenst voorval dat als "ernstig" wordt beschouwd als het aan een van de volgende criteria voldoet:

• Resulteert in de dood,
• levensgevaarlijk is,
• Vereist ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname,
• Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit / arbeidsongeschiktheid,
• Is een aangeboren afwijking/geboorteafwijking, of
• Is een belangrijke medische gebeurtenis die mogelijk niet onmiddellijk levensbedreigend is of de dood of ziekenhuisopname tot gevolg heeft, maar die de patiënt in gevaar kan brengen of interventie vereist om een ​​van de andere uitkomsten die in de bovenstaande definitie worden vermeld, te voorkomen.

Mochten zich ernstige onverwachte bijwerkingen voordoen, dan wordt dit gemeld aan Health Canada in overeenstemming met de Regulations Amending the Food & Drug Regulations (1024 - Clinical Trials), Sectie C.05.014.

• Indien het noch dodelijk noch levensbedreigend is, binnen 15 dagen na kennisname van de informatie
• Bij dodelijk of levensbedreigend, onmiddellijk waar mogelijk en in ieder geval binnen 7 dagen na kennisname van de informatie, en
• Dien binnen 8 dagen nadat u Health Canada op de hoogte heeft gesteld van de bijwerking een zo volledig mogelijk rapport in met een beoordeling van het belang en de implicaties van eventuele bevindingen.

Alle ernstige onverwachte bijwerkingen van geneesmiddelen (en andere veiligheidsgebeurtenissen indien van toepassing) zullen worden gemeld aan de Capital Health Research Ethics Board.

Gegevensanalyse:

Om ons primaire doel te bereiken, zullen onderzoekers kijken naar het percentage patiënten in ons cohort van 40 dat een normale INR heeft op dag 0 (schijnoperatiedag) en dus klaar zou zijn om door te gaan met een chirurgische ingreep. Eenvoudige statistieken zullen worden gebruikt om dit percentage te berekenen.

Voor patiënten die op dag 0 geen gecorrigeerde INR hebben en dus een uitgestelde operatie zouden ondergaan, zal een multivariate analyse worden uitgevoerd om op te helderen welke factoren bijdragen aan onvoldoende normalisatie van bloedingstests.

Perioperatieve overbruggende antistolling met dabigatran en warfarine is niet eerder onderzocht en onderzoekers kennen de betekenis van de overlap op de INR niet. Het is mogelijk dat patiënten in de postoperatieve periode te weinig antistolling krijgen. Er zal een oriënterende analyse worden uitgevoerd om te kijken of dit het geval is.

Ten slotte zal een kostenanalyse worden uitgevoerd waarbij dit op dabigatran gebaseerde overbruggingsprotocol wordt vergeleken met onze huidige zorgstandaard, een op dalteparine gebaseerd overbruggingsprotocol.

Vertrouwelijkheid:

Patiëntinformatie wordt op papier bewaard in het kantoor van Dr. Sudeep Shivakumar in een afgesloten kast. Alleen leden van het onderzoeksteam hebben toegang tot deze informatie. Voor data-analyse zal deze informatie worden ingevoerd in een database binnen de CDHA-firewall en zal worden beveiligd met een wachtwoord. Patiënten krijgen een onderzoeksidentificatienummer en daarom wordt er geen identificeerbare informatie in de database bewaard. Het onderzoeksteam houdt een lijst bij van gescreende en ingeschreven patiënten met bijbehorend studie-identificatienummer. T

Zodra de gegevensanalyse is voltooid, wordt deze informatie opgeslagen in het Capital Health Center for Clinical Research in de Research Archive Room en vervolgens in een externe opslagfaciliteit die wordt gehuurd door Capital Health (Iron Mountain, Hammonds Plains) voor 25 jaar volgens ICH-GCP Richtlijnen.

Drs. Shivakumar, McCurdy, Sharif, Anderson en Shawwa zijn gebonden aan de vertrouwelijkheid tussen arts en patiënt.

schade:

Er is een theoretisch risico op bloedingen in deze studie, hoewel buitengewoon laag.

Er is een theoretisch risico op bloedingen bij het herstarten van warfarine terwijl u profylactisch dabigatran gebruikt. Laboratoriumparameters voor bloedingen worden dagelijks gevolgd, behalve de dag van de schijnoperatie en dag 1, en dit stelt ons in staat om eventuele afwijkingen in de stollingstesten op te sporen.

Ten slotte bestaat er een risico op allergie/gevoeligheid voor Dabigatran.

Voordelen:

Er zijn drie belangrijke voordelen van deze studie:

1. Dabigatran biedt een oraal alternatief voor subcutane laagmoleculaire heparine. Subcutane injecties kunnen voor veel patiënten pijnlijk en intimiderend zijn. Een oraal alternatief is pijnloos en gemakkelijk toe te dienen.
2. Een toenemend aantal patiënten wordt behandeld met dabigatran buiten de context van klinische onderzoeken om. Er zijn geen eerdere studies die dabigatran in de peri-operatieve setting en met name de hervatting van warfarine hebben geëvalueerd.
3. LMWH-regimes zijn erg duur. Met behulp van de protocollen zoals hierboven beschreven, zijn de gemiddelde kosten per brug in het LMWH-regime $ 225,00 CDN terwijl het bij Dabigatran $ 18,00 CDN is, een besparing van $ 207,00 CDN per patiënt.