Validering av ett nytt Dabigatran-baserat perioperativt överbryggande antikoagulationsprotokoll för patienter på kronisk warfarinterapi

Ämnesval:

Studiepopulationen kommer att inkludera lågriskpatienter på långtidsbehandling med warfarin för venös tromboembolisk sjukdom (VTE) följt av hematologiska antikoagulationskliniken. Låg risk kommer att definieras som status mer än 12 månader efter tromboembolisk händelse.

Inklusionskriterierna inkluderar: (1) Lågriskstatus enligt definitionen ovan, (2) Kronisk warfarinbehandling på minst 12 månader med mål-INR på 2,0-3,0. Patienter kommer att uteslutas från studien om ett eller flera av följande uppfylls: (1) ökad risk för blödning: blödning som har krävt transfusion under de senaste 12 månaderna, historia av hemorragisk stroke eller intrakraniell blödning, nyligen genomförd gastrointestinal blödning {<6 månader}, historia av en blödningsrubbning, (2) gravid, ammar eller planerar att bli gravid eller amma, (3) hämmare allergi/känslighet mot dabigatranetexilat, (4) kreatininclearance < 30 ml/min, (5) Samtidig behandling med stark P -glykoprotein (6) Känd trombofili inklusive faktor V Leiden-mutation, protrombin-genmutation, antitrombinbrist, protein C-brist, protein S-brist och antifosfolipidantikroppssyndrom och (7) oförmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

Forskningsplan:

Patienterna kommer att identifieras genom att utföra en manuell sökning i antikoagulationsklinikens databas för att identifiera patienter på långvarig warfarinbehandling (>12 månader). Resultaten kommer att samlas in för att identifiera patienter som uppfyller inklusionskriterierna ovan.

Patienterna kommer sedan att kontaktas via telefon av en av antikoagulationsklinikens personal som kommer att vara känd för patienten och bekant med deras historia. Om patienten är intresserad av att delta i studien kommer de att bli ombedd att komma in för en bedömning för att klargöra om de uppfyller inklusionskriterierna enligt ovan. Samordnaren kommer att diskutera studiens principer, mål och risker. Om de är intresserade av studien kommer informerat samtycke att erhållas av studiekoordinatorn. Om de inte är intresserade av att delta i studien kommer de att uteslutas.

Alla patienter som ingår i studien kommer att genomgå ett planerat överbryggningsprotokoll för skenkirurgi. Detta kommer att ske för alla patienter under en 2-veckorsperiod, vilket är studieperioden

På dag -5 kommer patienterna att sluta ta sitt warfarin. De kommer att ha en baslinje CBC, INR, aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och trombintid (TT). De kommer att ha en INR, aPTT och TT ritade dagligen under studieperioden, förutom skenoperationsdagen och följande dag, tills dag +5 efter skenoperationsdagen eller längre tills INR är = 2. Om INR = 2 på dag -2 efter att ha stoppat warfarin, kommer vitamin K att administreras oralt för att hjälpa till att vända INR till det normala. När INR faller till <2,0, kommer dabigatran att påbörjas med en terapeutisk dos på 150 mg oralt två gånger dagligen. Detta kommer att fortsätta fram till skenoperationsdagen. På kvällen efter skenoperationsdagen kommer warfarin att återupptas med två gånger patientens underhållsdos till maximalt 10 mg oralt. Dabigatran kommer att minskas till en profylaktisk dos på 150 mg oralt dagligen. Warfarindoseringen kommer att justeras för varje patient baserat på dagen +2 INR. Dabigatran-profylax kommer att fortsätta tills INR är större eller lika med 2,0, då den kommer att avbrytas och warfarin bibehållas. INR kommer att kontrolleras dagen efter att dabigatran har avbrutits.

Grundläggande demografisk information kommer att samlas in från studiedeltagarna inklusive ålder och kön. Patientens vikt, medicinska historia, aktuella mediciner och indikation för långvarig warfarinbehandling kommer att registreras.

Säkerhetsrapportering Studien kommer att följa laboratorietester när det gäller koagulationsstatus (INR, pTT, PTT och CBC). Alla allvarliga biverkningar kommer att fångas upp och bedömas på lämpligt sätt av huvudutredaren med avseende på orsakssamband och förväntan.

En biverkning av läkemedel är varje skadligt och oavsiktligt svar på studieläkemedlet som orsakas av administrering av läkemedlet. Brist på effekt anses inte vara en biverkning. Oönskade medicinska händelser kommer att betraktas som biverkningar av läkemedel om ett orsakssamband mellan händelsen och studieläkemedlet inte kan uteslutas.

En biverkning som anses "allvarlig" om den uppfyller något av följande kriterier:

• Resultat i döden,
• Är livshotande,
• Kräver inläggning på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse,
• Resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga,
• Är en medfödd anomali/födelsedefekt, eller
• Är en viktig medicinsk händelse som kanske inte är omedelbart livshotande eller leder till dödsfall eller sjukhusvistelse, men som kan äventyra patienten eller kan kräva ingripande för att förhindra ett av de andra utfall som anges i definitionen ovan.

Om några allvarliga oväntade biverkningar inträffar kommer det att rapporteras till Health Canada i enlighet med bestämmelserna om ändring av Food & Drug Regulations (1024 - Clinical Trials), avsnitt C.05.014.

• Om det varken är dödligt eller livshotande, inom 15 dagar efter att ha fått kännedom om informationen
• Om det är dödligt eller livshotande, omedelbart om möjligt och i alla händelser inom 7 dagar efter att ha fått kännedom om informationen, och
• Inom 8 dagar efter att ha informerat Health Canada om ADR, skicka in en så fullständig rapport som möjligt som inkluderar en bedömning av vikten och implikationen av eventuella fynd.

Alla allvarliga oväntade biverkningar (och andra säkerhetshändelser i tillämpliga fall) kommer att rapporteras till Capital Health Research Ethics Board.

Dataanalys:

För att möta vårt primära mål kommer utredarna att titta på andelen patienter i vår kohort på 40 som har normal INR, på dag 0 (skenoperationsdag) och därmed är redo att fortsätta med kirurgisk ingrepp. Enkel statistik kommer att användas för att beräkna denna procentsats.

För patienter som inte har korrigerat INR på dag 0, och därmed skulle få operation försenad, kommer en multivariat analys att göras för att belysa vilka faktorer som bidrar till otillräcklig normalisering av blödningstest.

Perioperativ överbryggande antikoagulation med dabigatran och warfarin har inte studerats tidigare, och utredarna känner inte till betydelsen av överlappningen på INR. Det är möjligt att patienter kommer att vara underantikoagulerade under den postoperativa perioden. En explorativ analys kommer att göras för att se om så är fallet.

Slutligen kommer en kostnadsanalys att utföras som jämför detta dabigatran-baserade bryggprotokoll med vår nuvarande standard för vård, ett dalteparinbaserat bryggprotokoll.

Sekretess:

Patientinformationen kommer att förvaras i papperskopia på Dr Sudeep Shivakumars kontor i ett låst skåp. Endast medlemmar i studiegruppen kommer att ha tillgång till denna information. För dataanalyssyften kommer denna information att föras in i en databas inom CDHA-brandväggen och kommer att vara lösenordsskyddad. Patienterna kommer att få ett studieidentifikationsnummer och därför kommer ingen identifierbar information att lagras i databasen. Studieteamet kommer att föra en lista över screenade och inskrivna patienter med motsvarande studieidentifikationsnummer. t

När dataanalysen har slutförts kommer denna information att lagras på Capital Health Center for Clinical Research i Research Archive Room och sedan på en extern lagringsanläggning som hyrs av Capital Health (Iron Mountain, Hammonds Plains) i 25 år enligt ICH-GCP Riktlinjer.

Drs. Shivakumar, McCurdy, Sharif, Anderson och Shawwa är bundna av läkare-patients konfidentialitet.

Skador:

Det finns en teoretisk risk för blödning i denna studie, även om den är extremt låg.

Det finns en teoretisk risk för blödning vid återstart av warfarin under profylaktisk dabigatran. Blödningslaboratorieparametrar kommer att följas dagligen, förutom dagen för skenoperation och dag 1, och detta kommer att tillåta oss att upptäcka eventuella avvikelser i koagulationstestning.

Slutligen finns det risk för allergi/känslighet mot Dabigatran.

Fördelar:

Det finns tre huvudsakliga fördelar med denna studie:

1. Dabigatran erbjuder ett oralt alternativ till subkutant heparin med låg molekylvikt. Subkutana injektioner kan vara smärtsamma och skrämmande för många patienter. Ett oralt alternativ är smärtfritt och lätt att administrera.
2. Ett ökande antal patienter behandlas med dabigatran utanför ramen för kliniska prövningar. Inga tidigare studier har utvärderat dabigatran i den perioperativa miljön och specifikt återinsättandet av warfarin.
3. LMWH-kurer är mycket kostsamma. Med hjälp av protokollen som beskrivs ovan är den genomsnittliga kostnaden per brygga i LMWH-regimen 225,00 USD CDN medan det med Dabigatran är 18,00 USD CDN, besparingar på 207,00 USD CDN per patient.