Validering af en ny Dabigatran-baseret peri-operativ brodannende antikoagulationsprotokol for patienter i kronisk warfarinterapi

Emnevalg:

Undersøgelsespopulationen vil omfatte lavrisikopatienter i langvarig warfarinbehandling for venøs tromboembolisk sygdom (VTE) efterfulgt af hæmatologisk antikoaguleringsklinik. Lav risiko vil blive defineret som status større end 12 måneder efter tromboembolisk hændelse.

Inklusionskriterierne omfatter: (1) Lavrisikostatus som defineret ovenfor, (2) Kronisk warfarinbehandling af mindst 12 måneders varighed med mål-INR på 2,0-3,0. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis et eller flere af følgende er opfyldt: (1) øget risiko for blødning: blødning, der kræver transfusion inden for de sidste 12 måneder, anamnese med hæmoragisk slagtilfælde eller intrakraniel blødning, nylig gastrointestinal blødning {<6 måneder}, anamnese med en blødningsforstyrrelse, (2) Gravid, ammende eller planlægger at blive gravid eller amme, (3) hæmmere allergi/følsomhed over for dabigatran etexilat, (4) Kreatininclearance < 30 ml/min, (5) Samtidig behandling med stærk P -glycoprotein (6) Kendt trombofili, herunder Faktor V Leiden-mutation, protrombin-genmutation, antithrombin-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel og antiphospholipid-antistofsyndrom og (7) manglende evne til at give skriftligt informeret samtykke.

Forskningsplan:

Patienter vil blive identificeret ved at udføre en manuel søgning i antikoagulationsklinikkens database for at identificere patienter i langvarig warfarinbehandling (>12 måneder). Resultaterne vil blive indsamlet for at identificere patienter, der opfylder inklusionskriterierne ovenfor.

Patienterne vil derefter blive kontaktet via telefon af en af ​​antikoagulationsklinikkens personale, som vil være kendt af patienten og bekendt med deres historie. Hvis patienten er interesseret i at deltage i undersøgelsen, vil de blive bedt om at komme ind til en vurdering for at belyse, om de opfylder inklusionskriterierne som beskrevet ovenfor. Koordinatoren vil diskutere undersøgelsens principper, mål og risici. Hvis de er interesserede i undersøgelsen, vil der blive indhentet informeret samtykke af undersøgelsens koordinator. Hvis de ikke er interesserede i at deltage i undersøgelsen, vil de blive udelukket.

Alle patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, vil gennemgå en planlagt brobygningsprotokol for falsk operation. Dette vil foregå for alle patienter over en 2 ugers periode, som er undersøgelsesperioden

På dag -5 stopper patienter med deres warfarin. De vil have en baseline CBC, INR, aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og trombintid (TT). De vil få tegnet en INR, aPTT og TT dagligt i løbet af undersøgelsesperioden, undtagen den falske operations dag og den følgende dag, indtil dag +5 efter den falske operations dag eller længere, indtil INR er = 2. Hvis INR = 2 på dag -2 efter at have stoppet warfarin, vil K-vitamin blive administreret oralt for at hjælpe med at vende INR til det normale. Når INR falder til <2,0, vil dabigatran blive startet med en terapeutisk dosis på 150 mg oralt to gange dagligt. Dette vil fortsætte indtil den falske operations dag. Om aftenen på den falske operations dag vil warfarin blive genstartet med to gange patientens vedligeholdelsesdosis til maksimalt 10 mg oralt. Dabigatran vil blive nedsat til en profylaktisk dosis på 150 mg oralt dagligt. Warfarindosis vil blive justeret for hver patient baseret på dagen +2 INR. Dabigatran-profylakse vil fortsætte, indtil INR er større eller lig med 2,0, hvorefter den seponeres og warfarin opretholdes. INR vil blive kontrolleret dagen efter, at dabigatran er seponeret.

Grundlæggende demografiske oplysninger vil blive indsamlet fra undersøgelsens deltagere, herunder alder og køn. Patientens vægt, sygehistorie, nuværende medicin og indikation for langvarig warfarinbehandling vil blive registreret.

Sikkerhedsrapportering Undersøgelsen vil nøje følge laboratorietests, hvad angår koagulationsstatus (INR, pTT, PTT og CBC). Alle alvorlige uønskede hændelser vil blive fanget og behørigt vurderet af den primære efterforsker med hensyn til årsagssammenhæng og forventethed.

En bivirkning er enhver skadelig og utilsigtet reaktion på undersøgelseslægemidlet, der er forårsaget af administration af lægemidlet. Manglende effekt betragtes ikke som en bivirkning. Uønskede medicinske hændelser vil blive betragtet som bivirkninger, hvis en årsagssammenhæng mellem hændelsen og undersøgelseslægemidlet ikke kan udelukkes.

En uønsket hændelse betragtes som "alvorlig", hvis den opfylder et af følgende kriterier:

• resulterer i dødsfald,
• Er livstruende,
• Kræver indlæggelse på hospital eller forlængelse af eksisterende indlæggelse,
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet,
• Er en medfødt anomali / fødselsdefekt, eller
• Er en vigtig medicinsk hændelse, der måske ikke umiddelbart er livstruende eller resulterer i død eller hospitalsindlæggelse, men som kan bringe patienten i fare eller kan kræve indgreb for at forhindre et af de andre udfald, der er anført i definitionen ovenfor.

Skulle der opstå alvorlige uventede bivirkninger, vil det blive rapporteret til Health Canada i overensstemmelse med regulativerne til ændring af fødevare- og lægemiddelforordningerne (1024 - kliniske forsøg), afsnit C.05.014.

• Hvor det hverken er dødeligt eller livstruende, inden for 15 dage efter at have fået kendskab til oplysningerne
• Hvor det er dødeligt eller livstruende, straks hvor det er muligt og under alle omstændigheder inden for 7 dage efter at have fået kendskab til oplysningerne, og
• Indsend en så fuldstændig rapport som muligt inden for 8 dage efter at have informeret Health Canada om ADR, som inkluderer en vurdering af vigtigheden og implikationen af ​​eventuelle fund.

Alle alvorlige uventede bivirkninger (og andre sikkerhedshændelser i givet fald) vil blive rapporteret til Capital Health Research Ethics Board.

Analyse af data:

For at imødekomme vores primære mål vil efterforskerne se på procentdelen af ​​patienter i vores kohorte på 40, som har normal INR på dag 0 (sham operation day) og dermed vil være klar til at fortsætte med kirurgisk indgreb. Simpel statistik vil blive brugt til at beregne denne procentdel.

For patienter, som ikke har korrigeret INR på dag 0, og dermed ville få forsinket operation, vil der blive udført en multivariat analyse for at belyse, hvilke faktorer der bidrager til utilstrækkelig normalisering af blødningstest.

Perioperativ bro-antikoagulation med dabigatran og warfarin er ikke blevet undersøgt tidligere, og efterforskerne kender ikke betydningen af ​​overlapningen på INR. Det er muligt, at patienter vil være underantikoaguleret i den postoperative periode. Der vil blive udført en eksplorativ analyse for at se, om dette er tilfældet.

Til sidst vil der blive udført en omkostningsanalyse, der sammenligner denne dabigatran-baserede broprotokol med vores nuværende standard for pleje, en dalteparin-baseret broprotokol.

Fortrolighed:

Patientoplysninger vil blive opbevaret i papirkopi på Dr. Sudeep Shivakumars kontor i et aflåst skab. Kun medlemmer af undersøgelsesteamet vil have adgang til disse oplysninger. Med henblik på dataanalyse vil disse oplysninger blive indtastet i en database i CDHA-firewallen og vil være beskyttet med adgangskode. Patienterne vil få et undersøgelses-identifikationsnummer, og derfor vil ingen identificerbare oplysninger blive opbevaret i databasen. Undersøgelsesteamet vil føre en liste over screenede og tilmeldte patienter med tilsvarende undersøgelses identifikationsnummer. t

Når dataanalysen er afsluttet, vil disse oplysninger blive opbevaret på Capital Health Center for Clinical Research i Research Archive Room og derefter på en ekstern lagerfacilitet lejet af Capital Health (Iron Mountain, Hammonds Plains) i 25 år i henhold til ICH-GCP Retningslinier.

Drs. Shivakumar, McCurdy, Sharif, Anderson og Shawwa er bundet af læge-patient fortrolighed.

Skader:

Der er en teoretisk risiko for blødning i denne undersøgelse, selvom den er ekstrem lav.

Der er en teoretisk risiko for blødning ved genstart af warfarin under profylaktisk dabigatran. Blødningslaboratorieparametre vil blive fulgt dagligt, undtagen dagen for Sham-kirurgi og dag 1, og dette vil give os mulighed for at opdage eventuelle abnormiteter i koagulationstest.

Endelig er der risiko for allergi/følsomhed over for Dabigatran.

Fordele:

Der er tre hovedfordele ved denne undersøgelse:

1. Dabigatran tilbyder et oralt alternativ til subkutant lavmolekylært heparin. Subkutane injektioner kan være smertefulde og skræmmende for mange patienter. Et oralt alternativ er smertefrit og nemt at administrere.
2. Et stigende antal patienter behandles med dabigatran uden for rammerne af kliniske forsøg. Ingen tidligere undersøgelser har evalueret dabigatran i det perioperative miljø og specifikt re-institution af warfarin.
3. LMWH-regimer er meget dyre. Ved at bruge protokollerne som skitseret ovenfor er den gennemsnitlige pris pr. bro i LMWH-kuren $225,00 CDN, hvorimod det med Dabigatran er $18,00 CDN, besparelser på $207,00 CDN pr. patient.