Validación de un nuevo protocolo de anticoagulación puente perioperatorio basado en dabigatrán para pacientes en tratamiento crónico con warfarina

Selección de tema:

La población del estudio incluirá pacientes de bajo riesgo que reciban tratamiento prolongado con warfarina para la enfermedad tromboembólica venosa (TEV) seguidos de la clínica de anticoagulación de hematología. El riesgo bajo se definirá como un estado superior a 12 meses después del evento tromboembólico.

Los criterios de inclusión incluyen: (1) Estado de bajo riesgo como se definió anteriormente, (2) Terapia crónica con warfarina de al menos 12 meses de duración con un INR objetivo de 2,0-3,0. Los pacientes serán excluidos del estudio si se cumple uno o más de los siguientes: (1) mayor riesgo de sangrado: sangrado que requiere transfusión en los últimos 12 meses, antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o hemorragia intracraneal, sangrado gastrointestinal reciente {<6 meses}, antecedentes de un trastorno hemorrágico, (2) Embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada o amamantando, (3) inhibidores de alergia/sensibilidad al etexilato de dabigatrán, (4) Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, (5) Tratamiento concomitante con P fuerte -glucoproteína (6) Trombofilia conocida, incluida la mutación del factor V Leiden, la mutación del gen de la protrombina, la deficiencia de antitrombina, la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S y el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, y (7) incapacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Plan de investigación:

Los pacientes se identificarán realizando una búsqueda manual en la base de datos de la clínica de anticoagulación para identificar a los pacientes que reciben tratamiento con warfarina a largo plazo (>12 meses). Los resultados se recopilarán para identificar a los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión enumerados anteriormente.

Luego, uno de los miembros del personal de la clínica de anticoagulación se comunicará con los pacientes por teléfono y será conocido por el paciente y estará familiarizado con su historial. Si el paciente está interesado en participar en el estudio, se le pedirá que asista a una evaluación para aclarar si cumple con los criterios de inclusión descritos anteriormente. El coordinador discutirá los principios, objetivos y riesgos del estudio. Si están interesados ​​en el estudio, el coordinador del estudio obtendrá el consentimiento informado. Si no están interesados ​​en participar en el estudio, serán excluidos.

Todos los pacientes inscritos en el estudio se someterán a un protocolo puente de cirugía simulada planificada. Esto se llevará a cabo para todos los pacientes durante un período de 2 semanas, que es el período de estudio.

El día -5, los pacientes dejarán de tomar su warfarina. Tendrán un CBC inicial, INR, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y tiempo de trombina (TT). Se les tomará un INR, aPTT y TT diariamente durante el período de estudio, excepto el día de la cirugía simulada y el día siguiente, hasta el día +5 después del día de la cirugía simulada o más hasta que el INR sea = 2. Si INR = 2 el día -2 después de suspender la warfarina, se administrará vitamina K por vía oral para ayudar a revertir el INR a la normalidad. Cuando el INR cae a <2,0, se iniciará dabigatrán a una dosis terapéutica de 150 mg por vía oral dos veces al día. Esto continuará hasta el día de la cirugía simulada. En la tarde del día de la cirugía simulada, la warfarina se reiniciará al doble de la dosis de mantenimiento del paciente hasta un máximo de 10 mg por vía oral. Dabigatrán se reducirá a una dosis profiláctica de 150 mg por vía oral al día. La dosificación de warfarina se ajustará para cada paciente en función del día +2 INR. La profilaxis con dabigatrán continuará hasta que el INR sea mayor o igual a 2,0, momento en el que se suspenderá y se mantendrá la warfarina. El INR se verificará el día después de que se suspenda el dabigatrán.

Se recopilará información demográfica básica de los participantes del estudio, incluida la edad y el sexo. Se registrarán el peso del paciente, el historial médico, los medicamentos actuales y la indicación para la terapia con warfarina a largo plazo.

Informes de seguridad El estudio seguirá de cerca las pruebas de laboratorio relacionadas con el estado de la coagulación (INR, pTT, PTT y CBC). Todos los eventos adversos graves serán capturados y evaluados adecuadamente por el investigador principal en cuanto a causalidad y expectativa.

Una reacción adversa al fármaco es cualquier respuesta nociva y no intencionada al fármaco del estudio causada por la administración del fármaco. La falta de eficacia no se considera una reacción adversa al medicamento. Los sucesos médicos adversos se considerarán reacciones adversas a medicamentos si no se puede descartar una relación causal entre el evento y el fármaco del estudio.

Un evento adverso considerado "grave" si cumple alguno de los siguientes criterios:

• Resultados en la muerte,
• es potencialmente mortal,
• Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente,
• Da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa,
• Es una anomalía congénita/defecto de nacimiento, o
• Es un evento médico importante que puede no ser una amenaza inmediata para la vida o resultar en la muerte o la hospitalización, pero puede poner en peligro al paciente o puede requerir una intervención para prevenir uno de los otros resultados enumerados en la definición anterior.

Si ocurriera alguna reacción adversa grave e inesperada al medicamento, se informará a Health Canada de acuerdo con las Regulaciones que modifican las Regulaciones sobre alimentos y medicamentos (1024 - Ensayos clínicos), Sección C.05.014.

• Cuando no sea mortal ni ponga en peligro la vida, dentro de los 15 días posteriores a la toma de conocimiento de la información.
• Cuando sea fatal o ponga en peligro la vida, inmediatamente cuando sea posible y, en cualquier caso, dentro de los 7 días posteriores a la toma de conocimiento de la información, y
• Dentro de los 8 días posteriores a haber informado a Health Canada de la ADR, presente un informe lo más completo posible que incluya una evaluación de la importancia y las implicaciones de cualquier hallazgo.

Todas las reacciones adversas graves e inesperadas a los medicamentos (y otros eventos de seguridad, según corresponda) se informarán a la Junta de ética de investigación de Capital Health.

Análisis de los datos:

Para abordar nuestro objetivo principal, los investigadores observarán el porcentaje de pacientes en nuestra cohorte de 40 que tienen un INR normal, en el día 0 (día de cirugía simulada) y, por lo tanto, estarían listos para proceder con la intervención quirúrgica. Se utilizarán estadísticas simples para calcular este porcentaje.

Para los pacientes que no tienen el INR corregido el día 0 y, por lo tanto, se retrasaría la cirugía, se realizará un análisis multivariante para dilucidar qué factores contribuyen a la normalización insuficiente de las pruebas de sangrado.

La anticoagulación puente perioperatoria con dabigatrán y warfarina no se ha estudiado previamente, y los investigadores desconocen la importancia de la superposición en el INR. Es posible que los pacientes estén sub-anticoagulados en el período postoperatorio. Se realizará un análisis exploratorio para ver si este es el caso.

Por último, se realizará un análisis de costes comparando este protocolo puente basado en dabigatrán con nuestro estándar de atención actual, un protocolo puente basado en dalteparina.

Confidencialidad:

La información del paciente se mantendrá en copia impresa en la oficina del Dr. Sudeep Shivakumar en un gabinete cerrado con llave. Solo los miembros del equipo de estudio tendrán acceso a esta información. A los efectos del análisis de datos, esta información se ingresará en una base de datos dentro del cortafuegos de CDHA y estará protegida con contraseña. Los pacientes recibirán un número de identificación del estudio y, por lo tanto, no se mantendrá información identificable en la base de datos. El equipo del estudio mantendrá una lista de pacientes examinados e inscritos con el número de identificación del estudio correspondiente. t

Una vez que se haya completado el análisis de datos, esta información se almacenará en el Centro de Investigación Clínica de Capital Health en la Sala de Archivos de Investigación y luego en una instalación de almacenamiento externa arrendada por Capital Health (Iron Mountain, Hammonds Plains) durante 25 años según ICH-GCP Pautas.

Dres. Shivakumar, McCurdy, Sharif, Anderson y Shawwa están sujetos a la confidencialidad médico-paciente.

Daños:

Existe un riesgo teórico de sangrado en este estudio, aunque extremadamente bajo.

Existe un riesgo teórico de sangrado cuando se reinicia la warfarina mientras se toma dabigatrán profiláctico. Los parámetros de laboratorio de sangrado se seguirán diariamente, excepto el día de la cirugía Sham y el día 1, y esto nos permitirá detectar cualquier anomalía en las pruebas de coagulación.

Por último, existe el riesgo de alergia/sensibilidad a Dabigatrán.

Beneficios:

Hay tres beneficios principales de este estudio:

1. Dabigatrán ofrece una alternativa oral a la heparina de bajo peso molecular subcutánea. Las inyecciones subcutáneas pueden ser dolorosas e intimidantes para muchos pacientes. Una alternativa oral es indolora y fácil de administrar.
2. Un número cada vez mayor de pacientes están siendo tratados con dabigatrán fuera del contexto de los ensayos clínicos. Ningún estudio previo ha evaluado dabigatrán en el entorno perioperatorio y específicamente la restitución de warfarina.
3. Los regímenes de HBPM son muy costosos. Utilizando los protocolos descritos anteriormente, el costo promedio por puente en el régimen de HBPM es de $225.00 CDN mientras que con Dabigatrán es $18.00 CDN, ahorros de $207.00 CDN por paciente.