PI3K-hemmer BKM120 og Cetuximab i behandling av pasienter med tilbakevendende eller metastatisk hode- og nakkekreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk/cytologisk bekreftet diagnose av plateepitelkarsinom av hode- og nakkeopprinnelse som ikke er mottakelig for kurativ intensjonsterapi; både humant papillomavirus (HPV)(+)- og HPV(-)-svulster er kvalifisert; svulster (plateepitelhistologi) av ukjent primær som tydelig er relatert til hode- og nakkeområdet er kvalifisert
• Tilstedeværelse av målbare lesjoner (RECIST V1.1)
• Obligatorisk tumorbiopsi/biopsier i tilgjengelige svulster; for utilgjengelige svulster kreves tilgjengelighet av vev: >= 10 svulster som inneholder formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) objektglass/seksjoner
• Progressiv sykdom etter eksponering for et platineringsmiddel (f. cisplatin eller karboplatin) i en tidligere behandlingslinje, eller dokumentert intoleranse overfor et slikt middel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Ikke mer enn to linjer med tidligere cytotoksisk kjemoterapi ved tilbakevendende/metastatisk (palliativ hensikt) behandling
• Tidligere bruk av cetuximab eller en annen epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-hemmer er tillatt, og hvis det brukes som enkeltmiddel bør det ikke betraktes som en cytotoksisk kjemoterapi
• Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom (hvis aktuelt) (per RECIST for solide svulster eller passende sykdomsklassifisering/-kriterier for målpopulasjonen)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser
• Magnesium >= nedre normalgrense for institusjonen
• Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor 1,5 x normalområdet (eller =< 3,0 x øvre normalgrense [ULN] hvis levermetastaser er tilstede)
• Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller =< 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Fastende plasmaglukose =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder
• Signert informert samtykke
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2,5

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått behandling med en P13K-hemmer
• Ingen tilgjengelig tumormateriale for korrelative studier
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer, eller overfølsomhet overfor cetuximab
• Mer enn to tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi ved tilbakevendende/metastatisk sykdom (palliativ behandling) (unntatt bruk av en EGFR-hemmer som enkeltmiddel)
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser er ekskludert; Pasienter med behandlede hjernemetastaser er imidlertid kvalifisert hvis de er > 4 uker fra fullført terapi (inkludert stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabile på tidspunktet for studiestart og ikke får kortikosteroidbehandling på tidspunktet for studiestart
• Pasienter med akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt

• Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema (behandlende lege for å bestemme om det skal administreres spørreskjema):

  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4 (v4) grad 3 angst
  • Oppfyller grenseverdien på henholdsvis >= 10 i pasienthelsespørreskjema 9 (PHQ-9) eller en grenseverdi på >= 15 i humørskalaen for generalisert angstlidelse 7 (GAD-7), eller velger en positiv svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)
• Pasienter med diaré >= CTCAE v4 grad 2

• Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med klinisk signifikant hjertesvikt (tidligere vurdert) med en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på < 50 % som bestemt ved multippel grated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Korrigert QT (QTc) > 480 msek på screening elektrokardiogram (EKG) (ved hjelp av Fridericia QT korreksjon [QTcF] formel)
  • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
  • Ledningsavvik som krever pacemaker
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt

• Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

  • Myokardinfraksjon i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert av vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
• Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus (hemoglobin A1C [HbA1C] > 7,5 %)
• Pasienter med en historie med hyperglykemi (forhøyet blodsukkernivå på blodkjemi) bør vurderes for oppstart av metforminbehandling (500 mg, PO, to ganger daglig) før oppstart av BKM120

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

  • Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen; hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO), oksygen (O2) metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater
• svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon); Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
• Pasienter som har blitt behandlet med noen hematopoietiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin

• Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel enn spesifisert i eksklusjonskriterium #4

  • Merk: Aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt; pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert
• Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin; urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng; frukt inkluderer cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere Sevilla appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter
• Pasienter som for tiden behandles med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedisin
• Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling =< 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet må komme seg til en grad 1 før forsøket starter
• Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) =< 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi; vanligvis et >= 2 ukers intervall siden fullføring av tidligere behandling anbefales og 4 uker for monoklonale antistoffer
• Pasienter som har mottatt bredfeltstrålebehandling =< 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner =< 2 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienter som for tiden tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulantia av coumadin-derivat
• Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode; doble barriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn; orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien; kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest =< 72 timer før behandlingsstart
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon med mindre pasienten er fullstendig immunkompetent (cluster of differentiation 4 [CD4] > 200) og pasienten ikke tar antiretroviral terapi
• Anamnese med en annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen, eller enhver svulst som tydeligvis ikke anses å ha innvirkning på prognosen med hovedforsker (PI)
• Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen