PI3K-estäjä BKM120 ja setuksimabi toistuvan tai metastaattisen pään ja kaulan syövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti/sytologisesti vahvistettu pään ja kaulan okasolusyöpädiagnoosi, jota ei voida soveltaa parantavaan hoitoon; sekä ihmisen papilloomaviruksen (HPV)(+)- että HPV(-)-kasvaimet ovat kelvollisia; Tuntemattoman primaarisen kasvaimen (squamous histologia), jotka liittyvät selvästi pään ja kaulan alueelle, ovat kelvollisia
• Mitattavissa olevien leesioiden esiintyminen (RECIST V1.1)
• Pakollinen kasvainbiopsia/biopsiat saatavilla olevissa kasvaimissa; vaikeapääsyisille kasvaimille vaaditaan kudoksen saatavuus: >= 10 kasvainta, jotka sisältävät formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) objektilaseja/leikkeitä
• Progressiivinen sairaus altistumisen jälkeen platinointiaineelle (esim. sisplatiini tai karboplatiini) aikaisemmassa hoitolinjassa tai dokumentoitu intoleranssi sellaiselle aineelle
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Enintään kaksi riviä aikaisempaa sytotoksista kemoterapiaa toistuvassa/metastaattisessa (palliatiivisessa) hoitotilassa
• Setuksimabin tai muun epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) estäjän aikaisempi käyttö on sallittua, eikä sitä tule pitää sytotoksisena kemoterapiana, jos sitä käytetään yksinään.
• Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta (jos sovellettavissa) (kiinteiden kasvainten RECIST-kohtaa tai kohdepopulaatiota koskevaa asianmukaista sairausluokitusta/kriteerejä kohti)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hb) > 9 g/dl
• Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa
• Magnesium >= laitoksen normaalin alaraja
• Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) 1,5 x normaalin alueen sisällä (tai = < 3,0 x normaalin yläraja [ULN], jos maksametastaaseja on)
• Seerumin bilirubiini normaalilla alueella (tai = < 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy; tai kokonaisbilirubiini = < 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma >= 50 ml/min
• Seerumin amylaasi = < ULN
• Seerumin lipaasi = < ULN
• Plasman paastoglukoosi = < 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) =< 2,5

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa P13K-estäjillä
• Korrelatiivisiin tutkimuksiin ei ole saatavilla kasvainmateriaalia
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä BKM120:lle tai sen apuaineille tai yliherkkiä setuksimabille
• Enemmän kuin kaksi aikaisempaa sytotoksista kemoterapialinjaa uusiutuvassa/metastaattisessa sairaudessa (palliatiivinen hoitotarkoitus) (pois lukien EGFR-estäjän yksittäisen lääkkeen käyttö)
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä, eivät sisälly tähän. potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaasseja, ovat kuitenkin kelvollisia, jos he ovat yli 4 viikkoa hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus), ovat kliinisesti vakaat tutkimukseen osallistuessaan eivätkä saa kortikosteroidihoitoa tutkimukseen tullessa
• Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus

• Potilaat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella (hoitolääkäri päättää kyselyn antamisesta):

  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita)
  • >= Yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) versio 4 (v4) asteen 3 ahdistus
  • Täyttää potilaan terveyskyselyn 9 (PHQ-9) raja-arvon >= 10 tai yleistyneen ahdistuneisuushäiriön 7 (GAD-7) mielialaasteikon raja-arvon >= 15, tai valitsee positiivisen vastaus "1, 2 tai 3" kysymykseen numero 9 koskien mahdollisia itsemurha-ajatuksia PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispisteistä)
• Potilaat, joilla on ripuli >= CTCAE v4 aste 2

• Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen vajaatoiminta (arvioitu), jonka vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on < 50 % määritettynä moninkertaisella hiilakuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • Korjattu QT (QTc) > 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG) (käyttämällä Friderician QT-korjauskaavaa [QTcF])
  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
  • Oireinen perikardiitti

• Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisen seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
• Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus tai steroidien aiheuttama diabetes (hemoglobiini A1C [HbA1C] > 7,5 %)
• Potilaille, joilla on aiemmin ollut hyperglykemia (kohonnut verensokeri veren kemiallisissa mittauksissa), tulee harkita metformiinihoidon aloittamista (500 mg, PO, kahdesti päivässä) ennen BKM120-hoidon aloittamista.

• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

  • Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen; Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien keuhkojen ennakoitujen tilavuuksien mittaaminen, keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokyky (DLCO), happi (O2) saturaatio levossa huoneilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio); potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin
• Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. filgrastiimi [G-CSF], sargramostiimi [GM-CSF]) = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointesia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

• Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muulla immunosuppressiivisella aineella kuin poissulkemiskriteerissä 4

  • Huomautus: Ajankohtaiset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja; potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasseja ja jotka saavat stabiilia pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 päivää ennen tutkimuksen alkua, ovat kelvollisia.
• Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; kasviperäisiä lääkkeitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, saw palmetto ja ginseng; hedelmiä ovat sytokromi P450, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät
• Potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Potilaiden, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syöpähoitoa = < 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, tulee toipua 1. asteeseen ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylistä terapeuttista lääkettä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet) = < 5 tehokasta puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista; tyypillisesti >= 2 viikon tauko aikaisemman hoidon päättymisestä ja 4 viikkoa monoklonaalisten vasta-aineiden kohdalla
• Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa = < 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia
• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää; molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä kokeen ajan; sytokromi P450 -vuorovaikutukset voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti = < 72 tuntia ennen hoidon aloittamista
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi, ellei potilas ole täysin immuunikompetenssi (erilaisryhmä 4 [CD4] > 200) ja potilas ei saa antiretroviraalista hoitoa
• Anamneesissa jokin muu pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä, lukuun ottamatta parantunutta ihon tyvisolusyöpää tai in situ leikattua kohdunkaulan karsinoomaa tai mikä tahansa kasvain, joka on selvitetty päätutkijan kanssa (PI), jonka ei selvästikään katsota vaikuttavan ennusteeseen
• Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa