PI3K-Inhibitor BKM120 und Cetuximab bei der Behandlung von Patienten mit wiederkehrendem oder metastasiertem Kopf- und Halskrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch / zytologisch bestätigte Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Ursprungs, das einer kurativ beabsichtigten Therapie nicht zugänglich ist; sowohl humanes Papillomavirus (HPV)(+) als auch HPV(-)-Tumoren sind geeignet; Tumore (Plattenepithel-Histologie) mit unbekanntem Primärtumor, die eindeutig mit dem Kopf-Hals-Bereich in Zusammenhang stehen, sind förderfähig
• Vorhandensein messbarer Läsionen (RECIST V1.1)
• Obligatorische Tumorbiopsie/Biopsien bei zugänglichen Tumoren; für unzugängliche Tumoren ist die Verfügbarkeit von Gewebe erforderlich: >= 10 tumorhaltige formalinfixierte paraffineingebettete (FFPE) Objektträger/Schnitte
• Fortschreitende Erkrankung nach Kontakt mit einem Platinierungsmittel (z. Cisplatin oder Carboplatin) in einer früheren Therapielinie oder dokumentierte Unverträglichkeit gegenüber einem solchen Mittel
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Nicht mehr als zwei Linien vorheriger zytotoxischer Chemotherapie in der Behandlungseinstellung für rezidivierende/metastasierende (palliative Absicht).
• Die vorherige Anwendung von Cetuximab oder einem anderen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) ist zulässig und sollte, wenn es als Monotherapie angewendet wird, nicht als zytotoxische Chemotherapie betrachtet werden
• Patienten müssen mindestens einen Ort mit messbarer Erkrankung haben (falls zutreffend) (gemäß RECIST für solide Tumoren oder die entsprechende Krankheitsklassifikation/Kriterien für die Zielpopulation)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen
• Magnesium >= die untere Normgrenze für die Institution
• Kalium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) innerhalb des 1,5-fachen Normalbereichs (oder =< 3,0-facher Obergrenze des Normalbereichs [ULN], wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Serumbilirubin im normalen Bereich (oder = < 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance >= 50 ml/min
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Nüchtern-Plasmaglukose = < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) =< 2,5

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit einem P13K-Inhibitor behandelt wurden
• Kein verfügbares Tumormaterial für korrelative Studien
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine sonstigen Bestandteile oder Überempfindlichkeit gegen Cetuximab
• Mehr als zwei vorangegangene zytotoxische Chemotherapielinien bei rezidivierenden/metastatischen Erkrankungen (palliative Behandlungsabsicht) (mit Ausnahme der Anwendung eines EGFR-Inhibitors als Monotherapie)
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind jedoch geeignet, wenn sie > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) zurückliegen, zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil sind und zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine Kortikosteroidtherapie erhalten
• Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

• Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten beurteilt (der behandelnde Arzt entscheidet, ob der Fragebogen verabreicht wird):

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4 (v4) Angstzustände Grad 3
  • Erfüllt den Cut-Off-Score von >= 10 im Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9) bzw. einen Cut-Off von >= 15 in der Stimmungsskala Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) oder wählt einen positiven Wert aus Antwort „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 zum Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtwert des PHQ-9)
• Patienten mit Durchfall >= CTCAE v4 Grad 2

• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzinsuffizienz (zuvor bewertet) mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Korrigierte QT (QTc) > 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung der QT-Korrekturformel [QTcF] von Fridericia)
  • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
  • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis

• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
• Patient hat schlecht eingestellten Diabetes mellitus oder Steroid-induzierten Diabetes mellitus (Hämoglobin A1C [HbA1C] > 7,5 %)
• Bei Patienten mit Hyperglykämie (erhöhter Blutzuckerspiegel in der Blutchemie) in der Vorgeschichte sollte vor Beginn der Behandlung mit BKM120 eine Behandlung mit Metformin (500 mg p.o., zweimal täglich) in Betracht gezogen werden

• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

  • Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion; Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), der Sauerstoffsättigung (O2) in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion); Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
• Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren behandelt wurden (z. B. Filgrastim [G-CSF], Sargramostim [GM-CSF]) = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; Eine Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme begonnen wurde
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann

• Patienten, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln erhalten, die nicht in Ausschlusskriterium Nr. 4 angegeben sind

  • Hinweis: Topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt; Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden erhalten (z. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben; Kräutermedikamente umfassen Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng, sind aber nicht darauf beschränkt; Zu den Früchten gehören die Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A)-Inhibitoren, Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
• Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie < 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) erhalten haben, müssen sich vor Beginn der Studie auf Grad 1 erholen
• Patienten, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (mit Ausnahme von monoklonalen Antikörpern) erhalten haben = < 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben; typischerweise wird ein Intervall von >= 2 Wochen seit Abschluss der vorherigen Therapie und 4 Wochen für monoklonale Antikörper empfohlen
• Patienten, die eine Weitfeld-Strahlentherapie = < 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien einnehmen
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden; Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden; orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet; Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Serum-Schwangerschaftstest = < 72 Stunden vor Beginn der Behandlung
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), es sei denn, der Patient ist vollständig immunkompetent (Cluster of Differentiation 4 [CD4] > 200) und der Patient nimmt keine antiretrovirale Therapie ein
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme eines geheilten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines exzidierten Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses oder eines Tumors, der nach Klärung mit dem Hauptprüfarzt (PI) eindeutig nicht als Einfluss auf die Prognose angesehen wird
• Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren