PI3K-hæmmer BKM120 og Cetuximab til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk hoved- og nakkekræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk/cytologisk bekræftet diagnose af planocellulært karcinom af hoved- og halsoprindelse, der ikke er modtagelig for helbredende hensigtsterapi; både humant papillomavirus (HPV)(+)- og HPV(-)-tumorer er kvalificerede; tumorer (pladeepitel histologi) af ukendt primær, der klart er relateret til hoved- og halsområdet er kvalificerede
• Tilstedeværelse af målbare læsioner (RECIST V1.1)
• Obligatorisk tumorbiopsi/biopsier i tilgængelige tumorer; for utilgængelige tumorer kræves tilgængelighed af væv: >= 10 tumorer indeholdende formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) objektglas/snit
• Progressiv sygdom efter eksponering for et platineringsmiddel (f. cisplatin eller carboplatin) i en tidligere behandlingslinje eller dokumenteret intolerance over for et sådant middel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Ikke mere end to linjer med forudgående cytotoksisk kemoterapi i den tilbagevendende/metastatiske (palliative hensigt) behandlingsindstilling
• Tidligere brug af cetuximab eller en anden epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) hæmmer er tilladt, og hvis det anvendes som et enkelt middel bør det ikke betragtes som en cytotoksisk kemoterapi
• Patienter skal have mindst ét ​​sted med målbar sygdom (hvis relevant) (pr. RECIST for solide tumorer eller passende sygdomsklassificering/-kriterier for målpopulationen)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser
• Magnesium >= den nedre normalgrænse for institutionen
• Kalium inden for institutionens normale grænser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for 1,5 x normalområdet (eller =< 3,0 x øvre normalgrænse [ULN], hvis levermetastaser er til stede)
• Serumbilirubin inden for normalområdet (eller =< 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Fastende plasmaglukose =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
• Underskrevet informeret samtykke
• International normaliseret ratio (INR) =< 2,5

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en P13K-hæmmer
• Intet tilgængeligt tumormateriale til korrelative undersøgelser
• Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer eller overfølsomhed over for cetuximab
• Mere end to tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi i tilfælde af tilbagevendende/metastatisk sygdom (formål med palliativ behandling) (eksklusive enkeltmiddelbrug af en EGFR-hæmmer)
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er udelukket; dog er patienter med behandlede hjernemetastaser berettigede, hvis de er > 4 uger fra afslutning af behandlingen (inklusive stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabile på tidspunktet for studiestart og ikke modtager kortikosteroidbehandling på tidspunktet for studiestart
• Patienter med akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis

• Patienter med følgende stemningslidelser som vurderet af efterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema (behandlende læge til at beslutte, om der skal administreres spørgeskema):

  • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4 (v4) grad 3 angst
  • Opfylder cut-off-score på >= 10 i Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) humørskalaen, eller vælger en positiv svar på "1, 2 eller 3" på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
• Patienter med diarré >= CTCAE v4 grad 2

• Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med klinisk signifikant hjertesvigt (tidligere vurderet) med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på < 50 % som bestemt ved multiple grated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Korrigeret QT (QTc) > 480 msek på screening elektrokardiogram (EKG) (ved hjælp af Fridericia QT korrektion [QTcF] formlen)
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis

• Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfraktioner inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus (hæmoglobin A1C [HbA1C] > 7,5 %)
• Patienter med en anamnese med hyperglykæmi (forhøjet blodsukkerniveau på blodkemi) bør overvejes at påbegynde metforminbehandling (500 mg, PO, to gange dagligt) før start af BKM120

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

  • Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen; hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO), oxygen (O2) mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion); patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
• Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 uger før start af studielægemidlet; erythropoietin- eller darbepoetin-behandling, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen, kan fortsættes
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet

• Patienter, der modtager kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel, som ikke er specificeret i eksklusionskriterium #4

  • Bemærk: Aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af studiebehandling er kvalificerede
• Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin; naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng; frugter omfatter cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere Sevilla appelsiner, grapefrugt, pummelos eller eksotiske citrusfrugter
• Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet
• Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling =< 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet, skal komme sig til en grad 1, før forsøget påbegyndes
• Patienter, der har modtaget nogen kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) =< 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi; typisk et >= 2 ugers interval siden afslutning af tidligere behandling anbefales og 4 uger for monoklonale antistoffer
• Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling =< 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation =< 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der har gennemgået større operationer =< 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser af warfarinnatrium eller ethvert andet antikoagulant af coumadin-derivat
• Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode; dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget; orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytochrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse; kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest =< 72 timer før påbegyndelse af behandling
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion, medmindre patienten er fuldt immunokompetent (cluster of differentiation 4 [CD4] > 200), og patienten ikke tager antiretroviral behandling
• Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret karcinom in situ af livmoderhalsen, eller enhver tumor, der efter clearing hos hovedforskeren (PI) tydeligvis ikke anses for at have indflydelse på prognosen
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator