Ингибитор PI3K BKM120 и цетуксимаб в лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком головы и шеи

Критерии включения:

• Гистологически/цитологически подтвержденный диагноз: плоскоклеточный рак головы и шеи, не поддающийся лечебной терапии; как вирус папилломы человека (ВПЧ) (+), так и опухоли ВПЧ (-) подходят; опухоли (плоскоклеточная гистология) неизвестного происхождения, которые явно связаны с областью головы и шеи, подходят
• Наличие измеримых поражений (RECIST V1.1)
• Обязательная биопсия опухоли/биопсия при доступных опухолях; для труднодоступных опухолей требуется наличие ткани: >= 10 предметных стекол/срезов опухоли, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE)
• Прогрессирующее заболевание после воздействия платинирующего агента (например, цисплатин или карбоплатин) в предыдущей линии терапии или подтвержденная непереносимость такого агента
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Не более двух линий предшествующей цитотоксической химиотерапии в условиях рецидивирующего/метастатического (паллиативного) лечения.
• Предшествующее использование цетуксимаба или другого ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) допустимо, и при использовании в качестве монотерапии его не следует рассматривать как цитотоксическую химиотерапию.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одну локализацию поддающегося измерению заболевания (если применимо) (в соответствии с RECIST для солидных опухолей или соответствующей классификацией/критериями заболевания для целевой популяции).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hb) > 9 г/дл
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы
• Магний >= нижняя граница нормы для учреждения
• Калий в пределах нормы для учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах 1,5-кратного нормального диапазона (или = < 3,0-кратного верхнего предела нормы [ВГН], если присутствуют метастазы в печени)
• Билирубин сыворотки в пределах нормы (или = < 1,5 x ULN, если присутствуют метастазы в печень; или общий билирубин = < 3,0 x ULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс > = 50 мл/мин.
• Амилаза сыворотки =< ВГН
• Липаза сыворотки =< ВГН
• Глюкоза плазмы натощак = < 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у женщин с потенциалом деторождения
• Подписанное информированное согласие
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2,5

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором P13K
• Нет доступного опухолевого материала для коррелятивных исследований
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам или гиперчувствительностью к цетуксимабу.
• Более двух предшествующих линий цитотоксической химиотерапии в условиях рецидивирующего/метастатического заболевания (намерение паллиативного лечения) (исключая использование одного агента ингибитора EGFR)
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг исключаются; тем не менее, пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они находятся > 4 недель после завершения терапии (включая лучевую терапию и/или операцию), клинически стабильны на момент включения в исследование и не получают кортикостероидную терапию на момент включения в исследование.
• Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом

• Пациенты со следующими расстройствами настроения, по оценке исследователя или психиатра, или в результате заполнения анкеты для оценки настроения пациента (лечащий врач принимает решение о применении анкеты):

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
  • >= Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), версия 4 (v4), тревога 3 степени
  • Достигает порогового значения >= 10 по Опроснику здоровья пациента 9 (PHQ-9) или порогового значения >= 15 по шкале настроения генерализованного тревожного расстройства 7 (GAD-7), соответственно, или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос № 9 относительно возможных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)
• Пациенты с диареей >= CTCAE v4 степени 2

• У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Клинически значимая сердечная недостаточность в анамнезе (ранее оцененная) с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) (с использованием формулы коррекции QT Фридериции [QTcF])
  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит

• Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет или сахарный диабет, вызванный приемом стероидов (гемоглобин A1C [HbA1C] > 7,5%).
• Пациенты с гипергликемией в анамнезе (повышенный уровень глюкозы в крови при биохимическом анализе крови) должны быть рассмотрены для начала лечения метформином (500 мг перорально, два раза в день) до начала BKM120.

• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола

  • Значительное симптоматическое ухудшение функции легких; при наличии клинических показаний следует рассмотреть легочные функциональные тесты, включая измерения прогнозируемых объемов легких, диффузионную способность легких для монооксида углерода (DLCO), насыщение кислородом (O2) в покое на комнатном воздухе, чтобы исключить пневмонит или легочные инфильтраты.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки); пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее
• Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, филграстим [Г-КСФ], сарграмостим [ГМ-КСФ]) = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата; Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарственными препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.

• Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами, кроме указанных в критерии исключения № 4.

  • Примечание. Актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) допускаются; пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, получающие стабильную терапию низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, принимавшие лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата; лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; фрукты включают ингибиторы цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A (CYP3A) апельсины севильи, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые
• Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты, получившие химиотерапию или таргетную противораковую терапию =< 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата, должны восстановиться до степени 1 перед началом исследования.
• Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую терапию низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител) = < 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии; обычно рекомендуется интервал >= 2 недель с момента завершения предшествующей терапии и 4 недели для моноклональных антител
• Пациенты, получившие широкопольную лучевую терапию =< 4 недель или ограниченную лучевую терапию для паллиативной терапии =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.
• Беременные или кормящие грудью женщины или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью; двойные барьерные противозачаточные средства должны использоваться представителями обоих полов на протяжении всего испытания; на пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования; женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность = < 72 часов до начала лечения
• Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), за исключением случаев, когда пациент полностью иммунокомпетентен (кластер дифференцировки 4 [CD4] > 200) и пациент не принимает антиретровирусную терапию.
• История другой злокачественной опухоли в течение 3 лет, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи или иссеченной карциномы in situ шейки матки, или любой опухоли, которая после очистки от главного исследователя (PI) явно не рассматривается как влияющая на прогноз
• Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.