Inhibitor PI3K BKM120 i cetuksymab w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie/cytologicznie rozpoznanie raka płaskonabłonkowego pochodzenia głowy i szyi niekwalifikującego się do terapii ukierunkowanej na wyleczenie; kwalifikują się zarówno guzy wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV)(+), jak i HPV(-); kwalifikują się guzy (płaskonabłonkowy o histologii) o nieznanym pierwotnym charakterze, które są wyraźnie związane z obszarem głowy i szyi
• Obecność mierzalnych zmian chorobowych (RECIST V1.1)
• Obowiązkowa biopsja/biopsja guza w dostępnych guzach; w przypadku guzów niedostępnych wymagana jest dostępność tkanki: >= 10 preparatów/skrawków zawierających guz utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE)
• Postępująca choroba po ekspozycji na czynnik platynujący (np. cisplatyna lub karboplatyna) we wcześniejszej linii leczenia lub udokumentowana nietolerancja takiego środka
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Nie więcej niż dwie linie wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu nawracającym/przerzutowym (zamiar paliatywny).
• Dopuszczalne jest wcześniejsze zastosowanie cetuksymabu lub innego inhibitora receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i stosowane w monoterapii nie powinno być traktowane jako chemioterapia cytotoksyczna
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby (jeśli dotyczy) (zgodnie z RECIST dla guzów litych lub odpowiednią klasyfikacją/kryteriami choroby dla populacji docelowej)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl
• Całkowity wapń (z uwzględnieniem albuminy surowicy) w granicach normy
• Magnez >= dolna granica normy dla instytucji
• Potas w granicach normy dla instytucji
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w zakresie 1,5 x normy (lub =< 3,0 x górna granica normy [GGN], jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Stężenie bilirubiny w surowicy w prawidłowym zakresie (lub =< 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita =< 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens 24-godzinny >= 50 ml/min
• Amylaza w surowicy =< GGN
• Lipaza w surowicy =< GGN
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo =< 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
• Podpisana świadoma zgoda
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2,5

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K
• Brak dostępnego materiału guza do badań korelacyjnych
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze lub nadwrażliwością na cetuksymab
• Więcej niż dwie wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej w przypadku choroby nawracającej/przerzutowej (zamiar leczenia paliatywnego) (z wyłączeniem pojedynczego zastosowania inhibitora EGFR)
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni; jednak pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli minęły > 4 tygodnie od zakończenia terapii (w tym radioterapii i/lub operacji), ich stan kliniczny jest stabilny w momencie włączenia do badania i nie otrzymują kortykosteroidów w momencie włączenia do badania
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

• Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub w wyniku kwestionariusza oceny nastroju pacjenta (lekarz prowadzący decyduje o przeprowadzeniu kwestionariusza):

  • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4 (v4) lęk stopnia 3
  • Spełnia punkt odcięcia >= 10 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta 9 (PHQ-9) lub punkt odcięcia >= 15 w skali nastroju Uogólnionego Zaburzenia Lękowego 7 (GAD-7) lub wybiera wynik pozytywny odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)
• Pacjenci z biegunką >= CTCAE v4 stopnia 2

• Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotna niewydolność serca w wywiadzie (wcześniej oceniana) z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, co określono za pomocą skanu wielokrotnego gradowania (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru Fridericia QT Correction [QTcF])
  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia

• Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę lub cukrzycę posteroidową (hemoglobina A1C [HbA1C] > 7,5%)
• Przed rozpoczęciem BKM należy rozważyć rozpoczęcie leczenia metforminą (500 mg, doustnie, dwa razy dziennie) u pacjentów z hiperglikemią w wywiadzie (podwyższony poziom glukozy we krwi w badaniach biochemicznych)120

• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem

  • Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc; jeśli istnieją wskazania kliniczne, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków w płucach należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), nasycenia tlenem (O2) w spoczynku w powietrzu pokojowym
• upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego); pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
• Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. filgrastymem [G-CSF], sargramostimem [GM-CSF]) =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku

• Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym innym niż określony w kryterium wykluczenia nr 4

  • Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są na stabilnym leczeniu małymi dawkami kortykosteroidów (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania kwalifikują się
• Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń; owoce obejmują inhibitory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową =< 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku muszą powrócić do stopnia 1. przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci, którzy otrzymywali leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) =< 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii; zazwyczaj zaleca się odstęp >= 2 tygodni od zakończenia wcześniejszej terapii i 4 tygodnie w przypadku przeciwciał monoklonalnych
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię szerokopolową =< 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię polową w celu leczenia paliatywnego =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub jakiegokolwiek innego leku przeciwzakrzepowego będącego pochodną kumadyny
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji; środki antykoncepcyjne o podwójnej barierze muszą być stosowane w okresie próbnym przez obie płcie; interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu; kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako kobiety dojrzałe seksualnie, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy =< 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia
• Znane rozpoznanie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), chyba że pacjent jest w pełni immunokompetentny (klaster różnicowania 4 [CD4] > 200) i pacjent nie przyjmuje terapii przeciwretrowirusowej
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, lub dowolnego guza, który po uzgodnieniu z głównym badaczem (PI) wyraźnie nie został uznany za mający wpływ na rokowanie
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem