Inhibiteur PI3K BKM120 et cetuximab dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement/cytologiquement confirmé de carcinome épidermoïde d'origine tête et cou ne se prêtant pas à un traitement à visée curative ; les tumeurs à papillomavirus humain (HPV)(+) et à HPV(-) sont éligibles ; les tumeurs (histologie squameuse) de primitif inconnu qui sont clairement liées à la région de la tête et du cou sont éligibles
• Présence de lésions mesurables (RECIST V1.1)
• Biopsie tumorale obligatoire/biopsies dans les tumeurs accessibles ; pour les tumeurs inaccessibles, la disponibilité de tissu est requise : >= 10 lames/sections de tumeur contenant de la paraffine fixée au formol (FFPE)
• Maladie évolutive après exposition à un agent platinant (par ex. cisplatine ou carboplatine) dans une ligne de traitement antérieure, ou intolérance documentée à un tel agent
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pas plus de deux lignes de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans le cadre d'un traitement récurrent/métastatique (intention palliative)
• L'utilisation antérieure de cetuximab ou d'un autre inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est autorisée et, s'il est utilisé en tant qu'agent unique, ne doit pas être considéré comme une chimiothérapie cytotoxique
• Les patients doivent avoir au moins un site de maladie mesurable (le cas échéant) (selon RECIST pour les tumeurs solides ou la classification/les critères de maladie appropriés pour la population cible)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales
• Magnésium >= la limite inférieure de la normale pour l'établissement
• Potassium dans les limites normales de l'établissement
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans les limites de 1,5 x la plage normale (ou =< 3,0 x la limite supérieure de la normale [LSN] si des métastases hépatiques sont présentes)
• Bilirubine sérique dans la plage normale (ou = < 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale = < 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures >= 50 mL/min
• Amylase sérique =< LSN
• Lipase sérique =< LSN
• Glycémie à jeun =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer
• Consentement éclairé signé
• Rapport international normalisé (INR) =< 2,5

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de P13K
• Pas de matériel tumoral disponible pour les études corrélatives
• Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients, ou une hypersensibilité au cetuximab
• Plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre d'une maladie récurrente/métastatique (intention de traitement palliatif) (à l'exclusion de l'utilisation d'un agent unique d'un inhibiteur de l'EGFR)
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées sont exclus ; cependant, les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils sont > 4 semaines après la fin du traitement (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie), sont cliniquement stables au moment de l'entrée dans l'étude et ne reçoivent pas de corticothérapie au moment de l'entrée dans l'étude
• Patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale ou de pancréatite aiguë ou chronique

• Patients présentant les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient (le médecin traitant décide s'il convient d'administrer le questionnaire) :

  • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, ou idée d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4 (v4) anxiété de grade 3
  • Atteint le score seuil de >= 10 dans le questionnaire de santé du patient 9 (PHQ-9) ou un seuil de >= 15 dans l'échelle d'humeur du trouble anxieux généralisé 7 (GAD-7), respectivement, ou sélectionne un résultat positif réponse de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9)
• Patients souffrant de diarrhée >= CTCAE v4 grade 2

• Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'insuffisance cardiaque cliniquement significative (précédemment évaluée) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par un scanner à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • QT corrigé (QTc) > 480 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage (en utilisant la formule de correction QT de Fridericia [QTcF])
  • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
  • Péricardite symptomatique

• Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé ou un diabète sucré induit par les stéroïdes (hémoglobine A1C [HbA1C] > 7,5 %)
• Les patients ayant des antécédents d'hyperglycémie (glycémie élevée sur la chimie du sang) doivent être considérés pour l'initiation du traitement par la metformine (500 mg, PO, deux fois par jour) avant de commencer BKM120

• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole

  • Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire ; si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO), de la saturation en oxygène (O2) au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ; les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment
• Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du médicament à l'étude

• Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur autre que spécifié dans le critère d'exclusion #4

  • Remarque : les applications topiques (par ex. éruption cutanée), les sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés ; les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées, qui sont sous traitement stable de corticostéroïdes à faible dose (par ex. dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 10 mg/jour) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude sont éligibles
• Les patients qui ont pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude ; les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng ; les fruits comprennent les inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques
• Patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une thérapie anticancéreuse ciblée = < 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant de commencer le médicament à l'étude doivent récupérer à un grade 1 avant de commencer l'essai
• Patients ayant reçu des traitements continus ou intermittents à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) = < 5 demi-vies effectives avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement ; généralement un intervalle >= 2 semaines depuis la fin du traitement antérieur est recommandé et 4 semaines pour les anticorps monoclonaux
• Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large = < 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure = < 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Patients prenant actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de Coumadin
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception ; les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés pendant l'essai par les deux sexes ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude ; les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif =< 72 heures avant le début du traitement
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sauf si le patient est totalement immunocompétent (groupe de différenciation 4 [CD4]> 200) et le patient ne prend pas de traitement antirétroviral
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri de la peau ou du carcinome excisé in situ du col de l'utérus, ou de toute tumeur qui est après avoir été éliminée avec l'investigateur principal (IP) clairement pas considérée comme ayant un impact sur le pronostic
• Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur