PI3K inhibitor BKM120 a cetuximab v léčbě pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky/cytologicky potvrzená diagnóza spinocelulárního karcinomu hlavy a krku, která není vhodná pro kurativní záměrnou terapii; vhodné jsou jak nádory lidského papilomaviru (HPV)(+), tak HPV(-); vhodné jsou nádory (skvamózní histologie) neznámých primárních, které jasně souvisejí s oblastí hlavy a krku
• Přítomnost měřitelných lézí (RECIST V1.1)
• Povinná nádorová biopsie/biopsie u přístupných nádorů; pro nepřístupné nádory je vyžadována dostupnost tkáně: >= 10 nádorů obsahujících sklíčka/řezy zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE)
• Progresivní onemocnění po expozici platinačnímu činidlu (např. cisplatina nebo karboplatina) v předchozí linii léčby nebo prokázaná nesnášenlivost takové látky
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Ne více než dvě linie předchozí cytotoxické chemoterapie v režimu rekurentní/metastatické (paliativní) léčby
• Předchozí použití cetuximabu nebo jiného inhibitoru receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) je přípustné a pokud se použije samostatně, nemělo by být považováno za cytotoxickou chemoterapii
• Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění (pokud existuje) (podle RECIST pro solidní nádory nebo příslušné klasifikace/kritéria onemocnění pro cílovou populaci)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích
• Hořčík >= spodní hranice normálu pro instituci
• Draslík v normálních mezích pro instituci
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v rámci 1,5násobku normálního rozmezí (nebo =<3,0násobku horní hranice normy [ULN], pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo = < 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin = < 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance > = 50 ml/min
• Sérová amyláza =< ULN
• Sérová lipáza =< ULN
• Plazmatická glukóza nalačno =< 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
• Podepsaný informovaný souhlas
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2,5

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem P13K
• Žádný dostupný nádorový materiál pro korelativní studie
• Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky nebo přecitlivělostí na cetuximab
• Více než dvě předchozí linie cytotoxické chemoterapie u rekurentního/metastatického onemocnění (záměr paliativní léčby) (s výjimkou použití inhibitoru EGFR v monoterapii)
• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku jsou vyloučeni; avšak pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou > 4 týdny od ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku), jsou klinicky stabilní v době vstupu do studie a v době vstupu do studie nedostávají léčbu kortikosteroidy
• Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

• Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady (ošetřující lékař rozhodne, zda dotazník podat):

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)
  • >= Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 4 (v4) úzkost 3. stupně
  • Splňuje hraniční skóre >= 10 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta 9 (PHQ-9) nebo hraniční hodnotu >= 15 ve škále nálady generalizované úzkostné poruchy 7 (GAD-7) nebo vybírá pozitivní odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
• Pacienti s průjmem >= CTCAE v4 stupeň 2

• Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Anamnéza klinicky významného srdečního selhání (dříve hodnoceného) s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Korigovaný QT (QTc) > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím vzorce Fridericia pro korekci QT [QTcF])
  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
  • Symptomatická perikarditida

• Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

  • Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy (hemoglobin A1C [HbA1C] > 7,5 %)
• U pacientů s jakoukoli anamnézou hyperglykémie (zvýšená hladina glukózy v krvi na základě biochemických vyšetření krve) by se mělo zvážit zahájení léčby metforminem (500 mg, PO, dvakrát denně) před zahájením léčby BKM120

• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

  • Významné symptomatické zhoršení funkce plic; pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO), saturace kyslíkem (O2) v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty
• Zhoršení gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva); pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 týdny před zahájením studie léku; Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci

• Pacienti, kteří jsou chronicky léčeni steroidy nebo jiným imunosupresivním činidlem, než je uvedeno ve vylučovacím kritériu č. 4

  • Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny; pacientů s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou stabilně léčeni nízkými dávkami kortikosteroidů (např. vhodné jsou dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie; bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen; ovoce zahrnuje cytochrom P450, rodina 3, inhibitory podrodiny A (CYP3A), pomeranče sevillské, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii =< 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie se musí před zahájením studie zotavit na stupeň 1
• Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) = < 5 účinných poločasů před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie; typicky se doporučuje interval >= 2 týdny od dokončení předchozí léčby a 4 týdny pro monoklonální protilátky
• Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii =< 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci =< 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od Coumadinu
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce; dvoubariérová antikoncepce musí být během zkoušky používána oběma pohlavími; perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné; ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru =< 72 hodin před zahájením léčby
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), pokud pacient není plně imunokompetentní (shluk diferenciace 4 [CD4] > 200) a pacient neužívá antiretrovirovou léčbu
• Anamnéza jiné malignity do 3 let, s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu děložního čípku in situ nebo jakéhokoli nádoru, který se po vyjasnění hlavním zkoušejícím (PI) zjevně nepovažuje za ovlivňující prognózu
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím