Inhibidor de PI3K BKM120 y cetuximab en el tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente / citológicamente de carcinoma de células escamosas de origen de cabeza y cuello no susceptible de terapia de intención curativa; tanto los tumores del virus del papiloma humano (VPH)(+) como los del VPH(-) son elegibles; Los tumores (histología escamosa) de origen primario desconocido que están claramente relacionados con el área de la cabeza y el cuello son elegibles
• Presencia de lesiones medibles (RECIST V1.1)
• Biopsia tumoral obligatoria/biopsias en tumores accesibles; para tumores inaccesibles se requiere disponibilidad de tejido: >= 10 portaobjetos/secciones embebidos en parafina fijados con formalina (FFPE)
• Enfermedad progresiva después de la exposición a un agente platinador (p. cisplatino o carboplatino) en una línea de terapia previa, o intolerancia documentada a tal agente
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• No más de dos líneas de quimioterapia citotóxica previa en el entorno de tratamiento recurrente/metastásico (intención paliativa)
• El uso previo de cetuximab u otro inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está permitido y, si se usa como agente único, no debe considerarse como una quimioterapia citotóxica.
• Los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible (si corresponde) (según RECIST para tumores sólidos o la clasificación/criterio de enfermedad apropiado para la población objetivo)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales
• Magnesio >= el límite inferior de lo normal para la institución
• Potasio dentro de los límites normales para la institución
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro de 1,5 x rango normal (o = < 3,0 x límite superior de lo normal [ULN] si hay metástasis hepáticas)
• Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o =< 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total = < 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas >= 50 ml/min
• Amilasa sérica =< LSN
• Lipasa sérica =< LSN
• Glucosa plasmática en ayunas =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil
• Consentimiento informado firmado
• Razón internacional normalizada (INR) =< 2.5

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de P13K
• No hay material tumoral disponible para estudios correlativos
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes, o hipersensibilidad a cetuximab
• Más de dos líneas previas de quimioterapia citotóxica en el entorno de enfermedad metastásica/recurrente (intención de tratamiento paliativo) (excluyendo el uso de agente único de un inhibidor de EGFR)
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas; sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si tienen > 4 semanas desde la finalización de la terapia (incluyendo radiación y/o cirugía), están clínicamente estables al momento de ingresar al estudio y no están recibiendo terapia con corticosteroides al momento de ingresar al estudio.
• Pacientes con enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica

• Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo según lo juzgado por el investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente (médico tratante para decidir si administrar el cuestionario):

  • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 4 (v4) grado 3 ansiedad
  • Cumple con la puntuación de corte de >= 10 en el Cuestionario de Salud del Paciente 9 (PHQ-9) o un corte de >= 15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de Ansiedad Generalizada 7 (GAD-7), respectivamente, o selecciona un resultado positivo respuesta de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)
• Pacientes con diarrea >= CTCAE v4 grado 2

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Historial de insuficiencia cardíaca clínicamente significativa (evaluada previamente) con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple rallada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • QT corregido (QTc) > 480 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección (usando la fórmula de corrección Fridericia QT [QTcF])
  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
  • Pericarditis sintomática

• El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de FEVI
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides (hemoglobina A1C [HbA1C] > 7,5 %)
• Se debe considerar el inicio del tratamiento con metformina (500 mg, PO, dos veces al día) antes de comenzar con BKM120 en pacientes con antecedentes de hiperglucemia (nivel elevado de glucosa en sangre en los análisis bioquímicos de la sangre).

• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo

  • Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar; si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO), saturación de oxígeno (O2) en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados); los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente
• Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; la terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede suspenderse o cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.

• Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor distinto al especificado en el criterio de exclusión n.º 4

  • Nota: aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidas; pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que están en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles
• Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; las frutas incluyen los inhibidores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer = < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio deben recuperarse a un grado 1 antes de comenzar el ensayo.
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluidos los anticuerpos monoclonales) = < 5 semividas efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento; por lo general, se recomienda un intervalo de >= 2 semanas desde la finalización de la terapia anterior y 4 semanas para los anticuerpos monoclonales
• Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio = < 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o adultas en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad; los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio; las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 72 horas antes de iniciar el tratamiento
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que el paciente sea completamente inmunocompetente (grupo de diferenciación 4 [CD4] > 200) y el paciente no esté tomando terapia antirretroviral
• Historial de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años, excepto carcinoma de células basales curado de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino extirpado, o cualquier tumor que después de ser aclarado con el investigador principal (PI) claramente no se considera que tenga impacto en el pronóstico
• El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.