PI3K-gátló BKM120 és cetuximab visszatérő vagy áttétes fej- és nyakrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettani/citológiailag igazolt fej-nyaki eredetű laphámsejtes karcinóma diagnózisa, amely nem alkalmas gyógyító szándékú terápiára; mind a humán papillomavírus (HPV)(+) mind a HPV(-) daganatok alkalmasak; az ismeretlen primer daganatok (laphámszövettan), amelyek egyértelműen a fej és a nyak területéhez kapcsolódnak, támogathatók
• Mérhető elváltozások jelenléte (RECIST V1.1)
• Kötelező tumorbiopszia/biopszia hozzáférhető daganatokban; hozzáférhetetlen daganatok esetén a szövet rendelkezésre állása szükséges: >= 10 formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez/metszet tartalmazó tumor
• Progresszív betegség platinálószerrel (pl. ciszplatin vagy karboplatin) egy korábbi terápia során, vagy dokumentált intolerancia ilyen szerrel szemben
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Legfeljebb két sor korábbi citotoxikus kemoterápia visszatérő/metasztatikus (palliatív szándékú) kezelési környezetben
• A cetuximab vagy más epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátló korábbi alkalmazása megengedett, és ha önmagában alkalmazzák, az nem tekinthető citotoxikus kemoterápiának.
• A betegeknek legalább egy mérhető betegségi hellyel kell rendelkezniük (ha van ilyen) (a szolid tumorok RECIST-jénként vagy a célpopulációra vonatkozó megfelelő betegségbesoroláson/kritériumonként)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) a normál határokon belül
• Magnézium >= az intézmény normálértékének alsó határa
• Kálium az intézmény normál határain belül
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normál 1,5-szeres tartományon belül (vagy =<3,0-szerese a normálérték felső határának [ULN], ha májmetasztázisok vannak jelen)
• A szérum bilirubin a normál tartományon belül (vagy =< 1,5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen; vagy teljes bilirubin = < 3,0 x ULN direkt bilirubinnal a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy 24 órás clearance >= 50 ml/perc
• Szérum amiláz =< ULN
• Szérum lipáz =< ULN
• Éhgyomri plazma glükóz = < 120 mg/dl (6,7 mmol/L)
• Negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül fogamzóképes nőknél
• Aláírt, tájékozott beleegyezés
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 2,5

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban P13K-gátlóval kezeltek
• Korrelatív vizsgálatokhoz nem áll rendelkezésre tumoranyag
• Olyan betegek, akik ismerten túlérzékenyek a BKM120-zal vagy segédanyagaival szemben, vagy túlérzékenyek a cetuximabbal szemben
• Több mint két korábbi citotoxikus kemoterápia sorozata visszatérő/metasztatikus betegség esetén (palliatív kezelési szándék) (kivéve az EGFR-inhibitor egyetlen szeres alkalmazását)
• A kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek kizártak; mindazonáltal a kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a kezelés befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy a műtétet) több mint 4 hét elteltével, klinikailag stabilak a vizsgálatba való belépés időpontjában, és a vizsgálatba való belépés időpontjában nem kapnak kortikoszteroid kezelést.
• Akut vagy krónikus máj-, vesebetegségben vagy hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek

• A következő hangulatzavarban szenvedő betegek a vizsgáló vagy pszichiáter megítélése szerint, vagy a beteg hangulatfelmérő kérdőíve alapján (a kezelőorvos dönt a kérdőív beadásáról):

  • Orvosilag dokumentált vagy aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, a kórtörténetben előfordult öngyilkossági kísérlet vagy gondolat, vagy gyilkossági gondolat (a másoknak való károkozás azonnali veszélye)
  • >= Közös terminológiai kritériumok a nemkívánatos eseményekhez (CTCAE) 4. verzió (v4) 3. fokozatú szorongás
  • Megfelel a >= 10-es határértéknek a 9-es betegegészségügyi kérdőívben (PHQ-9), illetve a 7-es általános szorongásos zavar (GAD-7) hangulatskálán a >= 15-ös határértéknek, vagy pozitívat választ. "1, 2 vagy 3" válasz a 9-es számú kérdésre az öngyilkossági gondolatok lehetőségével kapcsolatban a PHQ-9-ben (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától)
• Hasmenésben szenvedő betegek >= CTCAE v4 2. fokozat

• A betegnek aktív szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

  • Klinikailag szignifikáns szívelégtelenség (korábban értékelt) 50% alatti bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF), többszörös rácsos felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • Korrigált QT (QTc) > 480 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG) (a Fridericia QT korrekciós [QTcF] képlet alapján)
  • Angina pectoris, amely angina elleni gyógyszerek alkalmazását igényli
  • Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat
  • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  • Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség
  • Valvularis betegség a szívműködés dokumentálásával
  • Tüneti pericarditis

• A beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

  • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, amelyet tartósan emelkedett szívenzimek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LVEF-funkció értékelése során
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Dokumentált kardiomiopátia
• A beteg rosszul kontrollált diabetes mellitusban vagy szteroid-indukált diabetes mellitusban szenved (hemoglobin A1C [HbA1C] > 7,5%)
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében hiperglikémia (a vér kémiai mutatói alapján emelkedett vércukorszint) szerepel, meg kell fontolni a metformin-kezelés (500 mg, PO, naponta kétszer) megkezdését a BKM120-kezelés megkezdése előtt.

• Egyéb egyidejű súlyos és/vagy nem kontrollált egyidejű egészségügyi állapotok (pl. aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokollnak való megfelelést

  • A tüdőfunkció jelentős tüneti romlása; ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve az előre jelzett tüdőtérfogat mérését, a tüdő szén-monoxid-diffundáló képességét (DLCO), a szobalevegőn nyugvó oxigén (O2) telítettséget a tüdőgyulladás vagy tüdőinfiltrátumok kizárása érdekében.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a BKM120 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció); a nem oldott hasmenésben szenvedő betegek a korábban jelzett módon kizárásra kerülnek
• Azok a betegek, akiket bármilyen hematopoietikus telep-stimuláló növekedési faktorral (pl. filgrasztim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) kezeltek =< 2 héttel a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt; az eritropoetin- vagy darbepoetin-terápia, ha azt legalább 2 héttel a felvétel előtt megkezdték, folytatható
• Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely ismerten kockázatot jelent a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointes kiváltására, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.

• Olyan betegek, akik krónikus kezelésben részesülnek szteroidokkal vagy más, a 4-es kizárási feltételtől eltérő immunszuppresszív szerrel

  • Megjegyzés: Helyi alkalmazások (pl. kiütés), inhalációs spray-k (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikuláris) megengedettek; korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek, akik stabil, alacsony dózisú kortikoszteroid kezelésben részesülnek (pl. dexametazon 2 mg/nap, prednizolon 10 mg/nap) legalább 14 nappal a vizsgálat megkezdése előtt alkalmas.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül gyógynövényes gyógyszereket és bizonyos gyümölcsöket szedtek; a gyógynövényalapú gyógyszerek közé tartozik, de nem kizárólagosan, az orbáncfű, a Kava, az efedra (ma huang), a gingko biloba, a dehidroepiandroszteron (DHEA), a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng; gyümölcsök közé tartozik a citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) inhibitorai, sevillai narancs, grapefruit, pummelos vagy egzotikus citrusfélék
• Azok a betegek, akiket jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy a CYP3A izoenzim közepes és erős inhibitorai vagy induktorai, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• Azoknak a betegeknek, akik kemoterápiában vagy célzott rákellenes kezelésben részesültek = < 4 hét (6 hét nitrozourea, antitestek vagy mitomicin-C esetén) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, a vizsgálat megkezdése előtt 1-es fokozatra kell felépülniük.
• Azok a betegek, akik bármilyen folyamatos vagy időszakos kismolekulájú terápiát kaptak (kivéve a monoklonális antitesteket) = < 5 hatékony felezési idő a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból; általában több mint 2 hetes intervallum az előző terápia befejezése óta ajánlott, és 4 hét a monoklonális antitestek esetében
• Azok a betegek, akik széles területű sugárterápiában részesültek =< 4 hétig, vagy korlátozott sugárkezelésben részesültek palliáció céljából =< 2 héttel a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Olyan betegek, akiken nagyobb műtéten estek át =< 2 héttel a vizsgálati gyógyszer elkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen kezelés mellékhatásaiból
• Olyan betegek, akik jelenleg terápiás adag warfarin-nátriumot vagy bármely más kumadin-származék véralvadásgátlót szednek
• Terhes vagy szoptató nők, vagy szaporodóképes felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert; mindkét nemnek kettős barrier fogamzásgátlót kell használnia a vizsgálat során; az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban; a fogamzóképes korban lévő nőknek, azaz olyan szexuálisan érett nőknek, akik nem estek át méheltávolításon, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetes posztmenopauzában (vagyis akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja), rendelkezniük kell negatív szérum terhességi teszt = < 72 órával a kezelés megkezdése előtt
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés ismert diagnózisa, kivéve, ha a beteg teljesen immunkompetens (4-es differenciálódási klaszter [CD4] > 200), és a beteg nem kap antiretrovirális terápiát
• Más rosszindulatú daganat a kórtörténetében 3 éven belül, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinómáját, vagy bármely olyan daganatot, amelyet a vezető kutatóval (PI) végzett kezelés után egyértelműen nem tekintenek a prognózist befolyásolónak.
• A beteg nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval