Inibitore PI3K BKM120 e Cetuximab nel trattamento di pazienti con tumore della testa e del collo ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente/citologicamente confermata di carcinoma a cellule squamose di origine testa-collo non suscettibile di terapia con intento curativo; sono ammissibili sia i tumori del papillomavirus umano (HPV) (+) che quelli dell'HPV (-); sono ammissibili tumori (istologia squamosa) di origine sconosciuta che sono chiaramente correlati all'area della testa e del collo
• Presenza di lesioni misurabili (RECIST V1.1)
• Biopsia/biopsie tumorali obbligatorie nei tumori accessibili; per i tumori inaccessibili è richiesta la disponibilità di tessuto: >= 10 vetrini/sezioni di tumore contenenti fissazione in formalina e inclusione in paraffina (FFPE)
• Malattia progressiva dopo l'esposizione a un agente platinante (ad es. cisplatino o carboplatino) in una precedente linea di terapia, o intolleranza documentata a tale agente
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Non più di due linee di chemioterapia citotossica precedente nel contesto del trattamento ricorrente/metastatico (intento palliativo)
• L'uso precedente di cetuximab o di un altro inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è consentito e se utilizzato come agente singolo non deve essere considerato come chemioterapia citotossica
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile (se applicabile) (secondo RECIST per i tumori solidi o classificazione/criteri di malattia appropriati per la popolazione target)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali
• Magnesio >= il limite inferiore della norma per l'istituto
• Potassio nei limiti normali per l'istituzione
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro 1,5 volte il range normale (o =<3,0 volte il limite superiore della norma [ULN] se sono presenti metastasi epatiche)
• Bilirubina sierica entro il range normale (o =< 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale =< 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore >= 50 ml/min
• Amilasi sierica =< ULN
• Lipasi sierica =< ULN
• Glicemia plasmatica a digiuno =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
• Consenso informato firmato
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2,5

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore P13K
• Nessun materiale tumorale disponibile per studi correlati
• Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti, o ipersensibilità al cetuximab
• Più di due precedenti linee di chemioterapia citotossica nel contesto della malattia ricorrente/metastatica (intento di trattamento palliativo) (escluso l'uso di un singolo agente di un inibitore dell'EGFR)
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate; tuttavia, i pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se sono > 4 settimane dal completamento della terapia (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico), sono clinicamente stabili al momento dell'ingresso nello studio e non stanno ricevendo terapia con corticosteroidi al momento dell'ingresso nello studio
• Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite

• Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente (il medico curante decide se somministrare il questionario):

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4 (v4) ansia di grado 3
  • Soddisfa il punteggio limite di >= 10 nel questionario sulla salute del paziente 9 (PHQ-9) o un limite >= 15 nella scala dell'umore del disturbo d'ansia generalizzato 7 (GAD-7), rispettivamente, o seleziona un punteggio positivo risposta di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 relativa al potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Pazienti con diarrea >= CTCAE v4 grado 2

• Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

  • Anamnesi di insufficienza cardiaca clinicamente significativa (precedentemente valutata) con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione con acquisizione a grata multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • QT corretto (QTc) > 480 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia [QTcF])
  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica

• Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi, documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
• Paziente con diabete mellito scarsamente controllato o diabete mellito indotto da steroidi (emoglobina A1C [HbA1C] > 7,5%)
• I pazienti con una storia di iperglicemia (livello elevato di glucosio nel sangue nelle analisi chimiche del sangue) devono essere presi in considerazione per l'inizio del trattamento con metformina (500 mg, PO, due volte al giorno) prima di iniziare BKM120

• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo

  • Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare; se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO), la saturazione di ossigeno (O2) a riposo nell'aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue); i pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
• Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio

• Pazienti che ricevono un trattamento cronico con steroidi o un altro agente immunosoppressore diverso da quanto specificato nel criterio di esclusione n. 4

  • Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti; pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (es. desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio sono ammissibili
• Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; i farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; i frutti includono gli inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) arance di Siviglia, pompelmo, pummelos o agrumi esotici
• Pazienti attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
• I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata =<4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio devono recuperare a un grado 1 prima di iniziare lo studio
• - Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) = < 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia; tipicamente si raccomanda un intervallo >= 2 settimane dal completamento della precedente terapia e 4 settimane per gli anticorpi monoclonali
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo = < 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin
• Donne in gravidanza o in allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite; i contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi; i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio; le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo =< 72 ore prima dell'inizio del trattamento
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a meno che il paziente non sia completamente immunocompetente (cluster di differenziazione 4 [CD4] > 200) e il paziente non stia assumendo terapia antiretrovirale
• Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice, o di qualsiasi tumore che è stato chiarito con il ricercatore principale (PI) chiaramente non considerato avere un impatto sulla prognosi
• - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore