PI3K-hämmare BKM120 och Cetuximab vid behandling av patienter med återkommande eller metastaserad huvud- och nackcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt/cytologiskt bekräftad diagnos av skivepitelcancer av huvud- och halsursprung som inte är mottaglig för kurativ avsiktsbehandling; både humant papillomvirus (HPV)(+)- och HPV(-)-tumörer är berättigade; tumörer (squamous histology) av okänd primär som är tydligt relaterade till huvud- och halsområdet är berättigade
• Förekomst av mätbara lesioner (RECIST V1.1)
• Obligatorisk tumörbiopsi/biopsier i tillgängliga tumörer; för otillgängliga tumörer krävs tillgång till vävnad: >= 10 tumörer innehållande formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas/sektioner
• Progressiv sjukdom efter exponering för ett platineringsmedel (t.ex. cisplatin eller karboplatin) i en tidigare behandlingslinje, eller dokumenterad intolerans mot ett sådant medel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Inte mer än två rader av tidigare cytotoxisk kemoterapi vid återkommande/metastaserande (palliativ avsikt) behandlingsmiljö
• Tidigare användning av cetuximab eller annan hämmare av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) är tillåten och om det används som ett enda medel bör det inte betraktas som en cytotoxisk kemoterapi
• Patienter måste ha minst ett ställe för mätbar sjukdom (om tillämpligt) (per RECIST för solida tumörer eller lämplig sjukdomsklassificering/-kriterier för målpopulationen)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser
• Magnesium >= den nedre normalgränsen för institutionen
• Kalium inom normala gränser för institutionen
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) inom 1,5 x det normala intervallet (eller =< 3,0 x den övre normalgränsen [ULN] om levermetastaser finns)
• Serumbilirubin inom normalt intervall (eller =< 1,5 x ULN om levermetastaser är närvarande; eller total bilirubin =< 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance >= 50 ml/min
• Serumamylas =< ULN
• Serumlipas =< ULN
• Fastande plasmaglukos =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder
• Undertecknat informerat samtycke
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2,5

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått behandling med en P13K-hämmare
• Inget tillgängligt tumörmaterial för korrelativa studier
• Patienter med känd överkänslighet mot BKM120 eller dess hjälpämnen, eller överkänslighet mot cetuximab
• Mer än två tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi vid återkommande/metastaserande sjukdomar (avsikten med palliativ behandling) (exklusive användning av en EGFR-hämmare för enstaka medel)
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser exkluderas; dock är patienter med behandlade hjärnmetastaser kvalificerade om de är > 4 veckor från avslutad behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi), är kliniskt stabila vid tidpunkten för studiestart och inte får kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiestart
• Patienter med akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit

• Patienter med följande humörstörningar som bedömts av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens humörbedömningsfrågeformulär (behandlande läkare som beslutar om enkäten ska administreras):

  • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4 (v4) grad 3 ångest
  • Uppfyller cut-off-poängen på >= 10 i Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i humörskalan Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7), eller väljer en positiv svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 angående risken för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9)
• Patienter med diarré >= CTCAE v4 grad 2

• Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Historik av kliniskt signifikant hjärtsvikt (tidigare utvärderad) med en vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) på < 50 %, bestämt genom multipel grated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • Korrigerad QT (QTc) > 480 msek på screeningelektrokardiogram (EKG) (med hjälp av Fridericia QT-korrigeringsformeln [QTcF])
  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
  • Symtomatisk perikardit

• Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Myokardinfraktion under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
• Patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus eller steroidinducerad diabetes mellitus (hemoglobin A1C [HbA1C] > 7,5 %)
• Patienter med någon historia av hyperglykemi (förhöjd blodsockernivå på blodkemi) bör övervägas att påbörja behandling med metformin (500 mg, PO, två gånger dagligen) innan BKM120 påbörjas

• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

  • Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen; om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO), syre (O2) mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion); patienter med olöst diarré kommer att uteslutas som tidigare indikerat
• Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 veckor före start av studieläkemedlet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
• Patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas

• Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel än vad som anges i uteslutningskriterium #4

  • Obs! Aktuella applikationer (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser, som står på stabil lågdosbehandling med kortikosteroider (t. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dagar före start av studiebehandling är berättigade
• Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas; örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng; frukter inkluderar cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) hämmare Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter
• Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas
• Patienter som har fått kemoterapi eller riktad anticancerbehandling =< 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjas måste återhämta sig till en grad 1 innan prövningen påbörjas
• Patienter som har fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) =< 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi; vanligtvis ett >= 2 veckors intervall sedan avslutad tidigare behandling rekommenderas och 4 veckor för monoklonala antikroppar
• Patienter som har fått bredfältsstrålning =< 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation =< 2 veckor före påbörjad studieläkemedel eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som har genomgått en större operation =< 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulantia från Coumadin
• Kvinnor som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod; preventivmedel med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen; orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie; kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (d.v.s. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest =< 72 timmar innan behandlingen påbörjas
• Känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV)-infektion såvida inte patienten är helt immunokompetent (cluster of differentiation 4 [CD4] > 200) och patienten inte tar antiretroviral behandling
• Historik av annan malignitet inom 3 år, förutom botat basalcellscancer i huden eller exciderat karcinom in situ i livmoderhalsen, eller någon tumör som efter clearing med huvudforskaren (PI) uppenbarligen inte anses ha inverkan på prognosen
• Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren