Inibidor de PI3K BKM120 e Cetuximabe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Cabeça e Pescoço Recorrente ou Metastático

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente/citologicamente confirmado de carcinoma espinocelular de origem na cabeça e pescoço não passível de terapia de intenção curativa; os tumores de papilomavírus humano (HPV)(+) e HPV(-) são elegíveis; tumores (histologia escamosa) de origem desconhecida que estão claramente relacionados à área da cabeça e pescoço são elegíveis
• Presença de lesões mensuráveis ​​(RECIST V1.1)
• Biópsia tumoral obrigatória/biópsias em tumores acessíveis; para tumores inacessíveis, é necessária a disponibilidade de tecido: >= 10 lâminas/seções de tumor contendo lâminas/seções fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE)
• Doença progressiva após exposição a um agente de platina (p. cisplatina ou carboplatina) em uma linha anterior de terapia, ou intolerância documentada a tal agente
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Não mais do que duas linhas de quimioterapia citotóxica anterior no cenário de tratamento recorrente/metastático (intenção paliativa)
• O uso prévio de cetuximabe ou outro inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é permitido e, se usado como agente único, não deve ser considerado uma quimioterapia citotóxica
• Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença (se aplicável) (por RECIST para tumores sólidos ou a classificação/critérios de doença apropriados para a população-alvo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais
• Magnésio >= o limite inferior do normal para a instituição
• Potássio dentro dos limites normais para a instituição
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro de 1,5 x faixa normal (ou = < 3,0 x limite superior do normal [LSN] se houver metástases hepáticas)
• Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou =< 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total =< 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas >= 50 mL/min
• Amilase sérica =< LSN
• Lipase sérica =< LSN
• Glicemia plasmática em jejum = < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar
• Consentimento informado assinado
• Razão normalizada internacional (INR) =< 2,5

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de P13K
• Nenhum material tumoral disponível para estudos correlativos
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes, ou hipersensibilidade ao cetuximab
• Mais de duas linhas anteriores de quimioterapia citotóxica no cenário de doença recorrente/metastática (intenção de tratamento paliativo) (excluindo o uso de agente único de um inibidor de EGFR)
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas são excluídos; no entanto, pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem > 4 semanas após o término da terapia (incluindo radiação e/ou cirurgia), estiverem clinicamente estáveis ​​no momento da entrada no estudo e não estiverem recebendo terapia com corticosteroides no momento da entrada no estudo
• Pacientes com doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica

• Pacientes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente (o médico assistente decidirá se deve administrar o questionário):

  • História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)
  • >= Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4 (v4) grau 3 ansiedade
  • Atende à pontuação de corte de >= 10 no Questionário de Saúde do Paciente 9 (PHQ-9) ou a um corte de >= 15 na escala de humor do Transtorno de Ansiedade Generalizada 7 (GAD-7), respectivamente, ou seleciona um positivo resposta de "1, 2 ou 3" à questão número 9 sobre potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)
• Pacientes com diarreia >= CTCAE v4 grau 2

• O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de insuficiência cardíaca clinicamente significativa (avaliada anteriormente) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • QT corrigido (QTc) > 480 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem (usando a fórmula de correção do QT de Fridericia [QTcF])
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • pericardite sintomática

• O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infração miocárdica nos últimos 6 meses, documentada por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
• O paciente tem diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus induzido por esteroides (hemoglobina A1C [HbA1C] > 7,5%)
• Pacientes com qualquer histórico de hiperglicemia (nível elevado de glicose no sangue nas análises químicas do sangue) devem ser considerados para iniciar o tratamento com metformina (500 mg, VO, duas vezes ao dia) antes de iniciar o BKM120

• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo

  • Deterioração sintomática significativa da função pulmonar; se clinicamente indicado, devem ser considerados testes de função pulmonar, incluindo medidas dos volumes pulmonares previstos, capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO), saturação de oxigênio (O2) em repouso em ar ambiente para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado); pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
• Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo

• Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor diferente do especificado no critério de exclusão nº 4

  • Nota: Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articulares) são permitidos; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, que estão em tratamento estável com corticosteróides de baixa dose (ex. dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis
• Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo; medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; frutas incluem os inibidores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) laranjas de Sevilha, toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas
• Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• Os pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticancerígena direcionada = < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo devem se recuperar para um grau 1 antes de iniciar o estudo
• Pacientes que receberam qualquer terapêutica de pequena molécula contínua ou intermitente (excluindo anticorpos monoclonais) = < 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia; tipicamente um intervalo >= 2 semanas desde a conclusão da terapia anterior é recomendado e 4 semanas para anticorpos monoclonais
• Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo =< 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin
• Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade; anticoncepcionais de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos; anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo; mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo = < 72 horas antes de iniciar o tratamento
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que o paciente seja totalmente imunocompetente (cluster de diferenciação 4 [CD4] > 200) e o paciente não esteja tomando terapia antirretroviral
• História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero, ou qualquer tumor que seja após esclarecimento com o investigador principal (PI) claramente não considerado como tendo impacto no prognóstico
• O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador