PI3K-remmer BKM120 en Cetuximab bij de behandeling van patiënten met recidiverende of gemetastaseerde hoofd-halskanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch/cytologisch bevestigde diagnose plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsoorsprong niet vatbaar voor intent curatieve therapie; zowel humaan papillomavirus (HPV)(+) als HPV(-) tumoren komen in aanmerking; tumoren (squameuze histologie) van onbekende primaire die duidelijk gerelateerd zijn aan het hoofd-halsgebied komen in aanmerking
• Aanwezigheid van meetbare laesies (RECIST V1.1)
• Verplichte tumorbiopsie(n) bij toegankelijke tumoren; voor ontoegankelijke tumoren beschikbaarheid van weefsel is vereist: >= 10 tumor bevattende formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) objectglaasjes/coupes
• Progressieve ziekte na blootstelling aan een platineermiddel (bijv. cisplatine of carboplatine) in een eerdere therapielijn, of gedocumenteerde intolerantie voor een dergelijk middel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Niet meer dan twee lijnen eerdere cytotoxische chemotherapie in de setting van recidiverende/gemetastaseerde (palliatieve intentie) behandeling
• Voorafgaand gebruik van cetuximab of een andere epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-remmer is toegestaan ​​en mag, indien gebruikt als monotherapie, niet worden beschouwd als een cytotoxische chemotherapie
• Patiënten moeten ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben (indien van toepassing) (volgens RECIST voor solide tumoren of de juiste ziekteclassificatie/criteria voor de doelpopulatie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen
• Magnesium >= de ondergrens van normaal voor de instelling
• Kalium binnen normale grenzen voor de instelling
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen 1,5 x normaal bereik (of =< 3,0 x bovengrens van normaal [ULN] als levermetastasen aanwezig zijn)
• Serumbilirubine binnen normaal bereik (of =< 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine =< 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of 24-uurs klaring >= 50 ml/min
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Nuchtere plasmaglucose =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
• Ondertekende geïnformeerde toestemming
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2,5

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een P13K-remmer
• Geen beschikbaar tumormateriaal voor correlatieve studies
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of zijn hulpstoffen, of overgevoeligheid voor cetuximab
• Meer dan twee eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie in de context van recidiverende/gemetastaseerde ziekte (intentie tot palliatieve behandeling) (exclusief gebruik van een EGFR-remmer als monotherapie)
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten; patiënten met behandelde hersenmetastasen komen echter in aanmerking als ze > 4 weken verwijderd zijn van de voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of chirurgie), klinisch stabiel zijn op het moment van aanvang van het onderzoek en geen behandeling met corticosteroïden krijgen op het moment van aanvang van het onderzoek
• Patiënten met acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis

• Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt (behandelend arts beslist over het al dan niet afnemen van de vragenlijst):

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4 (v4) graad 3 angst
  • Voldoet aan de cut-off score van >= 10 in de Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9) of een cut-off van >= 15 in de gegeneraliseerde angststoornis 7 (GAD-7) stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positieve antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9)
• Patiënten met diarree >= CTCAE v4 graad 2

• Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis van klinisch significant hartfalen (eerder vastgesteld) met een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van < 50%, zoals bepaald door multiple-grated-acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO)
  • Gecorrigeerde QT (QTc) > 480 msec op screening-elektrocardiogram (ECG) (met behulp van de Fridericia QT-correctie [QTcF]-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Patiënt heeft slecht gereguleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus (hemoglobine A1C [HbA1C] > 7,5%)
• Bij patiënten met een voorgeschiedenis van hyperglykemie (verhoogde bloedglucosespiegel op bloedchemie) moet worden overwogen om met metformine te beginnen (500 mg, oraal, tweemaal daags) voordat met BKM120 wordt begonnen.

• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

  • Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie; indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, inclusief metingen van voorspelde longvolumes, diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO), zuurstofverzadiging (O2) in rust op kamerlucht, worden overwogen om longontsteking of longinfiltraten uit te sluiten
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm); patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
• Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen

• Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum anders dan gespecificeerd in uitsluitingscriterium #4

  • Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan; patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele lage dosis corticosteroïden krijgen (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling komen in aanmerking
• Patiënten die kruidenmedicatie en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng; fruit omvat de cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) -remmers Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie hebben gekregen = < 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen, moeten herstellen tot een graad 1 voordat ze met de studie beginnen
• Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen hebben gekregen (exclusief monoklonale antilichamen) = < 5 effectieve halfwaardetijden voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie; doorgaans wordt een interval van >= 2 weken aanbevolen sinds voltooiing van eerdere therapie en 4 weken voor monoklonale antilichamen
• Patiënten die radiotherapie met een breed veld hebben ondergaan =< 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van Coumadin afgeleid antistollingsmiddel gebruiken
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken; anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest =< 72 uur voor aanvang van de behandeling
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), tenzij de patiënt volledig immunocompetent is (cluster van differentiatie 4 [CD4] > 200) en de patiënt geen antiretrovirale therapie gebruikt
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de cervix, of een tumor waarvan na goedkeuring door de hoofdonderzoeker (PI) duidelijk wordt aangenomen dat deze geen invloed heeft op de prognose
• Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker