En Multicenter Phase II Pilot Open Label (BKM120)
En multisenter fase II pilotstudie med åpen etikett for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til BKM120 ved behandling av pasienter med avansert eller metastatisk differensiert skjoldbruskkreft
I Frankrike diagnostiseres 7-8 000 nye tilfeller av kreft i skjoldbruskkjertelen hvert år. Selv om det er en god totalprognose, anslås det vanligvis at 10 til 20 % vil redde og 5 % vil bli metastatiske.
Standardbehandlingen av avansert metastatisk eller tilbakevendende kreft i skjoldbruskkjertelen er begrenset til radiojodbehandling. Det er anslått at 30 til 50 % av pasientene vil bli resistente mot radioaktivt jod. Behandlingsalternativene er begrenset hos disse refraktære skjoldbruskkjertelpasientene, og langtidsoverlevelsen er estimert til mindre enn 10 %. I dag er ingen legemidler godkjent for denne indikasjonen.
Den nylige eksplosjonen i kunnskap innen tumorbiologi og identifiseringen av potensielle biologiske mål i skjoldbruskkjertelkreft førte til flere kliniske studier med målrettede terapier, hovedsakelig fokusert på TKI-hemmere rettet mot MAPkinase-banen og/eller VEGF. Foreløpige resultater var oppmuntrende ved papillære svulster i skjoldbruskkjertelen.
Follikulær (FTC) og dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkreft (PDTC) utgjør 10 % av kreft i skjoldbruskkjertelen, men 20–25 % av kreftformer diagnostisert på et avansert stadium og nær 50 % av metastaserende refraktær kreft i skjoldbruskkjertelen. Disse kreftformene med en aggressiv atferd representerer en viktig dødsårsak fra kreft i skjoldbruskkjertelen. I disse undertypene ga målrettede terapier skuffende resultater. Dette kan ha sammenheng med mutasjonsprofilen til disse svulstene som er forskjellig fra papillærkreft. Avvikende aktivering av fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT-veien antas å spille en grunnleggende rolle i skjoldbruskkjertelsvulstdannelse av follikulær og dårlig differensiert skjoldbruskkreft. Mange genetiske endringer har nylig blitt identifisert i denne veien. PIK3CA-mutasjoner finnes i 10-15 % av FTC og kan også forekomme i metastaser avledet fra PDTC. Amplifikasjon/genomisk kopiforsterkning av PIK3CA er identifisert i 24 % av FTC og 42 % av PDTC. Epigenetisk inaktivering av PTEN som negativt regulerer PI3K er vist i FTC. Videre kan RAS-mutasjoner observert i 20-40% av FTC og PDTC aktivere PI3K/AKT ved å interagere med RAS-bindingsstedet til den katalytiske P110-underenheten til PI3K.
På grunn av den høye frekvensen av aktivering av PI3K og nedstrøms effektorer i progressive, tilbakevendende og dårlig differensierte kreftformer, representerer hemming av PI3K-signalveien med BKM120, en potent pan-klasse I PI3K-hemmer, et spesielt relevant terapeutisk mål og bør evalueres på riktig måte i avanserte follikulære og dårlig differensierte skjoldbruskkjertelkarsinomer
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Lyon, Frankrike, 69003
- Hospices Civils de Lyon
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologisk bekreftet differensiert follikulær eller dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkreft
- Pasienter som er motstandsdyktige mot radioaktivt jod: dvs.; fravær av radiojodopptak i minst én mållesjon på en post-terapeutisk helkroppsskanning, tilstedeværelse av mållesjon etter en kumulativ radiojodaktivitet på minst 600 mCi, pasienter med radiojodopptak som har progresjon av sykdommen innen 12 måneder etter behandling med radioaktivt jod (RAI).
- Metastatisk eller lokalt invasiv sykdom
- Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom per RECIST (versjon 1.1.)
- Dokumentert progresjon i henhold til RECIST (versjon 1.1.) basert på 2 komparative bilder utført i løpet av de siste 12 månedene (+20 %)
- Pasienter kan ha mottatt to tidligere behandlinger med tyrosinkinasehemmere, men må avsluttes innen minst 4 uker
- Pasienten har signert det informerte samtykket før alle forsøksrelaterte aktiviteter og i henhold til lokale retningslinjer
- Pasienten (mann eller kvinne) er ≥ 18 år på dagen for samtykke til studien
- Pasienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 som etterforskeren mener er stabil på tidspunktet for screening
Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
- Blodplater ≥ 100 x 109/L
- Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
- INR ≤ 1,5
- Kalium, kalsium og magnesium innenfor normale grenser (WNL) for institusjonen
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet
- Totalt serumbilirubin innenfor normalområdet normale leverfunksjonstestresultater, og fravær av andre medvirkende sykdomsprosesser på tidspunktet for diagnose
- Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 120 mg/dL eller ≤ 6,7 mmol/L
- HbA1c ≤ 8 %
- Pasienten har ingen rettslig beskyttelsestiltak
- Pasienten har helsedekning
Ekskluderingskriterier:
- Andre histologiske undertyper av skjoldbruskkjertelsvulster: papillær, anaplastisk, medullær, lymfom eller sarkom
- Pasienten har tidligere fått behandling med PI3K og/eller mTOR-hemmere eller AKT-hemmere,
- Pasienten har symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med kontrollerte og asymptomatiske CNS-metastaser kan delta i denne studien. Pasienten må ha fullført eventuell tidligere lokal behandling for CNS-metastaser ≥ 28 dager (inkludert strålebehandling og/eller kirurgi) før opptak til denne studien
- Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter studieregistrering,
- Pasienten har en skåre ≥ 12 på spørreskjemaet PHQ-9
- Pasienten velger et svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 på PHQ-9 spørreskjemaet angående potensial for selvmordstanker eller -ideer
- Pasienten har en GAD-7 stemningsskala ≥ 15
- Pasienten har en medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller drapstanker
- Pasienten bruker samtidig andre godkjente eller undersøkende antineoplastiske midler
- Pasient som mottok bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik terapi
- Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedisinen eller har ikke kommet seg etter alvorlige bivirkninger av operasjonen
- Pasienten har aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon, inkludert noe av følgende: Ustabil angina pectoris innen 6 måneder før studiestart, Symptomatisk perikarditt, Dokumentert hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart, Historie om dokumentert kongestiv hjertesvikt, Dokumentert kardiomyopati
- Pasienten har en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
- Pasienten har noen av følgende hjerteledningsforstyrrelser:
- Pasienten mottar for tiden behandling med medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før randomisering.
- Pasienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig
- Pasienten får for tiden økende eller kronisk behandling (> 5 dager) med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel, da kronisk administrering av kortikosteroider (> 5 dager) kan indusere CYP3A4. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser; topiske applikasjoner, inhalasjonsspray, øyedråper eller lokale injeksjoner
- Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien
- Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
- Pasienten mottar for tiden behandling med legemidler kjent for å være moderate og sterke hemmere eller induktorer av isoenzym CYP3A. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst en uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingen igangsettes. Det er tillatt å bytte til en annen medisin før inntreden i behandlingsfasen.
- Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk).
- Gravid eller ammende (ammende) kvinne der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv beta-hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml)
- Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen.
- Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i BKM120
- Pasienten har ikke kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av noen tidligere antineoplastisk behandling
- Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter, for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: NVP-BKM120 (BKM120) PI3K-hemmer
|
BKM 120, 100 mg/dag kontinuerlig. For pasienter som ikke tolererer den protokollspesifiserte doseringsplanen, er dosejusteringer tillatt for å la pasienten fortsette studiebehandlingen. Dosenivå -1 : 80 mg/dag kontinuerlig, Dosenivå -2 : 80 mg/dag 5 dager av 7. Alle doseendringer, avbrudd eller seponeringer må være basert på den verste foregående toksisiteten som gradert av NCI Clinical Toxicity Criteria ( NCI-CTCAE versjon 4.03. En endring fra kontinuerlig skjema til intermitterende (5 dager av 7) må innledes med 2 dager uten behandling. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 6 måneder etter oppstart av behandlingen
|
Progresjonsfri overlevelse er definert som mangel på objektiv tumorprogresjon og død.
Tumorprogresjon dokumenteres ved CT- eller MR-skanning.
Progresjon er definert i henhold til RECIST-kriterier (versjon 1.1.).
|
6 måneder etter oppstart av behandlingen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: PFS 12 måneder etter behandlingsstart
|
PFS 12 måneder etter behandlingsstart
|
|
|
Objektiv tumorrespons (CR og PR)
Tidsramme: 6 måneder etter oppstart av behandlingen
|
i henhold til RECIST-kriterier (versjon 1.1.)
og validert av en sentral revisjonskomité.
|
6 måneder etter oppstart av behandlingen
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: 6 måneder etter oppstart av behandlingen
|
Total overlevelse (definert som tiden fra start av studiebehandling til dato for død på grunn av en hvilken som helst årsak)
|
6 måneder etter oppstart av behandlingen
|
|
sikkerhet og toleranse for BKM120 av BKM120: overvåking og registrering av AE og SAE, overvåking av hematologi, blodkjemi og urinverdier, vitale tegn, fysiske undersøkelser, hud, hjertevurderinger og stemningsevaluering.
Tidsramme: Etter at pasienten har gitt informert samtykke og inntil 4 uker etter at pasienten har stoppet studiedeltakelsen. Vurderinger utføres minst hver måned i løpet av det første året, hver 3. måned til 12. måneder og hver 4. måned etter denne perioden.
|
Sikkerhet og tolerabilitet vil bli vurdert i henhold til NIH/NCI CTC (V4.0). Det vil bli tatt hensyn til overvåking av hematologi, nyrefunksjon, leverfunksjon, endokrin/metabolsk funksjon, hjertefunksjon, humør og utslett evaluering. Blodkjemi og urin vil bli vurdert. Den andre vurderingen vil være: fysisk undersøkelse, ECOG-ytelsesstatus, kroppsvekt, vitale tegn, PHQ9 og GAD7 spørreskjemaer, EKG og CT eller MR. For pasienter som ikke tolererer den protokollspesifiserte doseringsplanen, er doseendring og/eller doseavbrudd tillatt. |
Etter at pasienten har gitt informert samtykke og inntil 4 uker etter at pasienten har stoppet studiedeltakelsen. Vurderinger utføres minst hver måned i løpet av det første året, hver 3. måned til 12. måneder og hver 4. måned etter denne perioden.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Françoise BORSON-CHAZOT, PUPH, Hospices Civils de Lyon
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2012-748
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .