Een Multicenter Phase II Pilot Open Label (BKM120)
Een multicenter fase II pilot-open-labelonderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van BKM120 te evalueren bij de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde gedifferentieerde schildklierkanker
In Frankrijk worden elk jaar 7-8 000 nieuwe gevallen van schildklierkanker vastgesteld. Hoewel het een goede algemene prognose is, wordt meestal geschat dat 10 tot 20% zal genezen en 5% zal metastatisch worden.
De standaardbehandeling van gevorderde gemetastaseerde of recidiverende schildklierkanker is beperkt tot therapie met radioactief jodium. Geschat wordt dat 30 tot 50% van de patiënten resistent wordt tegen radioactief jodium. Behandelingsopties zijn beperkt bij deze refractaire schildklierpatiënten en de overleving op lange termijn wordt geschat op minder dan 10%. Tegenwoordig is geen enkel geneesmiddel goedgekeurd voor deze indicatie.
De recente explosie van kennis in de tumorbiologie en de identificatie van potentiële biologische doelwitten bij schildklierkanker leidde tot verschillende klinische onderzoeken met gerichte therapieën, voornamelijk gericht op TKI-remmers gericht op de MAPkinase-route en/of VEGF. Voorlopige resultaten waren bemoedigend bij papillaire schildkliertumoren.
Folliculaire (FTC) en slecht gedifferentieerde schildklier (PDTC) kankers vertegenwoordigen 10% van de schildklierkanker, maar 20-25% van de kankers die in een gevorderd stadium worden gediagnosticeerd en bijna 50% van de gemetastaseerde refractaire schildklierkankers. Deze vormen van kanker met agressief gedrag vormen een belangrijke doodsoorzaak door schildklierkanker. Bij deze subtypes gaven gerichte therapieën teleurstellende resultaten. Dit kan verband houden met het mutatieprofiel van deze tumoren, dat verschilt van dat van papillaire kankers. Aangenomen wordt dat afwijkende activering van de fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT-route een fundamentele rol speelt bij het ontstaan van schildkliertumoren van folliculaire en slecht gedifferentieerde schildklierkankers. Er zijn onlangs veel genetische veranderingen in dit pad geïdentificeerd. PIK3CA-mutaties worden gevonden in 10-15% van FTC en kunnen ook voorkomen in metastasen die zijn afgeleid van PDTC. Amplificatie / genomische kopieerwinst van de PIK3CA is geïdentificeerd in 24% van de FTC en 42% van de PDTC. Epigenetische inactivatie van PTEN dat PI3K negatief reguleert, is aangetoond in FTC. Bovendien kunnen RAS-mutaties waargenomen in 20-40% van FTC en PDTC de PI3K/AKT activeren door interactie met de RAS-bindingsplaats van de P110 katalytische subeenheid van PI3K.
Vanwege de hoge activeringsfrequentie van PI3K en stroomafwaartse effectoren bij progressieve, recidiverende en slecht gedifferentieerde kankers, vertegenwoordigt remming van de PI3K-signaalroute met BKM120, een krachtige pan klasse I PI3K-remmer, een bijzonder relevant therapeutisch doelwit en moet goed worden geëvalueerd in gevorderde folliculaire en slecht gedifferentieerde schildkliercarcinomen
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Lyon, Frankrijk, 69003
- Hospices Civils de Lyon
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histologisch bevestigde gedifferentieerde folliculaire of slecht gedifferentieerde schildklierkanker
- Patiënten die ongevoelig zijn voor radioactief jodium: d.w.z.; afwezigheid van opname van radioactief jodium in ten minste één doellaesie op een posttherapeutische scan van het hele lichaam, aanwezigheid van een doellaesie na een cumulatieve activiteit van radioactief jodium van ten minste 600 mCi, patiënten met opname van radioactief jodium bij wie progressie van de ziekte binnen 12 maanden na behandeling met radioactief jodium (RAI).
- Gemetastaseerde of lokaal invasieve ziekte
- Patiënten moeten ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben per RECIST (versie 1.1.)
- Gedocumenteerde voortgang volgens RECIST (versie 1.1.) gebaseerd op 2 vergelijkende beeldvormingen uitgevoerd in de afgelopen 12 maanden (+20%)
- Patiënten kunnen twee eerdere behandelingen met tyrosinekinaseremmers hebben gekregen, maar moeten binnen ten minste 4 weken van de behandeling af zijn
- De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming ondertekend vóór alle onderzoeksgerelateerde activiteiten en volgens de lokale richtlijnen
- Patiënt (man of vrouw) is ≥ 18 jaar op de dag van toestemming voor het onderzoek
- Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 die volgens de onderzoeker stabiel is op het moment van screening
Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
- Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
- Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
- INR ≤ 1,5
- Kalium, calcium en magnesium binnen normale grenzen (WNL) voor de instelling
- Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
- Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik
- Totaal serumbilirubine binnen normaal bereik normale leverfunctietestresultaten en afwezigheid van andere bijdragende ziekteprocessen op het moment van diagnose
- Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 120 mg/dl of ≤ 6,7 mmol/l
- HbA1c ≤ 8 %
- Patiënt heeft geen wettelijke beschermingsmaatregel
- Patiënt heeft een zorgverzekering
Uitsluitingscriteria:
- Andere histologische subtypes van schildkliertumoren: papillair, anaplastisch, medullair, lymfoom of sarcoom
- Patiënt is eerder behandeld met PI3K- en/of mTOR-remmers of AKT-remmers,
- Patiënt heeft symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met gecontroleerde en asymptomatische CZS-metastasen kunnen deelnemen aan deze studie. De patiënt moet elke eerdere lokale behandeling voor CZS-metastasen ≥ 28 dagen (inclusief radiotherapie en/of chirurgie) hebben ondergaan voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
- Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving in het onderzoek,
- Patiënt heeft een score ≥ 12 op de PHQ-9 vragenlijst
- Patiënt selecteert een antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 op de PHQ-9-vragenlijst met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten of -gedachten
- Patiënt heeft een GAD-7 stemmingsschaalscore ≥ 15
- Patiënt heeft een medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of een actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten
- Patiënt gebruikt gelijktijdig een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd antineoplastisch middel
- Patiënt die ≤ 4 weken breedveldradiotherapie of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen of die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie
- Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie
- Patiënt heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende: instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van het onderzoek, symptomatische pericarditis, gedocumenteerd myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van het onderzoek, voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen, gedocumenteerd cardiomyopathie
- Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
- Patiënt heeft een van de volgende cardiale geleidingsafwijkingen:
- Patiënt wordt momenteel behandeld met medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt of torsades de pointes induceert, en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voorafgaand aan randomisatie.
- Patiënt heeft een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van BKM120 aanzienlijk kan veranderen
- Patiënt krijgt momenteel toenemende of chronische behandeling (> 5 dagen) met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum, aangezien chronische toediening van corticosteroïden (> 5 dagen) CYP3A4 kan induceren. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses; plaatselijke toepassingen, inhalatiesprays, oogdruppels of lokale injecties
- Patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie
- Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
- Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren van iso-enzym CYP3A zijn. De patiënt moet gedurende ten minste één week zijn gestopt met sterke inductoren en moet zijn gestopt met sterke remmers voordat de behandeling wordt gestart. Overstappen op een ander medicijn voor aanvang van de behandelfase is toegestaan.
- Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht).
- Zwangere of zogende (zogende) vrouw waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve bèta-hCG-laboratoriumtest (> 5 mIU/ml)
- Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
- Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van BKM120
- Patiënt is niet hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie
- Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: NVP-BKM120 (BKM120) PI3K-remmer
|
BKM 120, 100 mg/dag continu. Voor patiënten die het in het protocol gespecificeerde doseringsschema niet verdragen, zijn dosisaanpassingen toegestaan om de patiënt in staat te stellen de onderzoeksbehandeling voort te zetten. Dosisniveau -1: 80 mg/dag continu, Dosisniveau -2: 80 mg/dag 5 van de 7 dagen. Alle dosisaanpassingen, onderbrekingen of stopzettingen moeten gebaseerd zijn op de ergste voorafgaande toxiciteit zoals beoordeeld door de NCI Clinical Toxicity Criteria ( NCI-CTCAE versie 4.03. Een wijziging van continu schema naar intermitterend (5 van de 7 dagen) moet worden voorafgegaan door 2 dagen zonder behandeling. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 6 maanden na aanvang van de behandeling
|
De progressievrije overleving wordt gedefinieerd als een gebrek aan objectieve tumorprogressie en overlijden.
Tumorprogressie wordt gedocumenteerd door de CT- of MRI-scans.
Progressie wordt gedefinieerd volgens RECIST-criteria (versie 1.1.).
|
6 maanden na aanvang van de behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: PFS 12 maanden na aanvang van de behandeling
|
PFS 12 maanden na aanvang van de behandeling
|
|
|
Objectieve tumorrespons (CR en PR)
Tijdsspanne: 6 maanden na aanvang van de behandeling
|
volgens RECIST-criteria (versie 1.1.)
en gevalideerd door een centrale toetsingscommissie.
|
6 maanden na aanvang van de behandeling
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 6 maanden na aanvang van de behandeling
|
Totale overleving (gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de studiebehandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook)
|
6 maanden na aanvang van de behandeling
|
|
veiligheid en tolerantie van BKM120 van BKM120: monitoring en registratie van AE en SAE, monitoring van hematologie, bloedchemie en urinewaarden, vitale functies, lichamelijk onderzoek, huid-, hartbeoordelingen en stemmingsevaluatie.
Tijdsspanne: Nadat de patiënt geïnformeerde toestemming heeft gegeven en tot 4 weken nadat de patiënt is gestopt met deelname aan het onderzoek. Gedurende het eerste jaar vinden minimaal maandelijks beoordelingen plaats, tot en met 12 maanden elke 3 maanden en daarna elke 4 maanden.
|
Veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden beoordeeld volgens de NIH/NCI CTC (V4.0). Er zal zorg worden besteed aan het monitoren van hematologie, nierfunctie, leverfunctie, endocriene/metabole functie, hartfunctie, stemming en huiduitslag. Bloedchemie en urine zullen worden overwogen. De andere beoordelingen zijn: lichamelijk onderzoek, ECOG-prestatiestatus, lichaamsgewicht, vitale functies, PHQ9- en GAD7-vragenlijsten, ECG- en CT- of MRI-scans. Voor patiënten die het in het protocol gespecificeerde doseringsschema niet verdragen, is dosisaanpassing en/of dosisonderbreking toegestaan. |
Nadat de patiënt geïnformeerde toestemming heeft gegeven en tot 4 weken nadat de patiënt is gestopt met deelname aan het onderzoek. Gedurende het eerste jaar vinden minimaal maandelijks beoordelingen plaats, tot en met 12 maanden elke 3 maanden en daarna elke 4 maanden.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Françoise BORSON-CHAZOT, PUPH, Hospices Civils de Lyon
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2012-748
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .