Doxycycline og TUDCA hos pasienter med transthyretin amyloid kardiomyopati

Primære mål Studien er designet for å prospektivt evaluere effekten av doksycyklin og TUDCA, foreskrevet sammen, på progresjon av hjertesykdom hos pasienter med senil systemisk amyloidose eller familiær amyloidose på grunn av en TTR-mutasjon. Definisjonen av progresjon vil primært bli definert av ekkokardiografiske indekser, så vel som av serielle hjertebiomarkører, spesielt NT-proBNP.

. Ekkokardiografiske detaljer

. Standard parametere for veggtykkelse, kammerstørrelse, doppler ekkokardiografisk vurdering av klaffefunksjon og diastolisk funksjon vil bli målt.

Det primære endepunktet er responsraten på doksycyklin + TUDCA-behandling ved måned 12 og 18, basert på ekkokardiografiske funn. Siden de nøyaktige ekkokardiografiske funnene vil bestemme definisjonen av en responder, vil et omtrentlig tall som progresjonen er basert på bli gitt her, basert på våre tidligere, foreløpige data. En responder vil bli definert som en pasient med ekkokardiografisk bevis på stabilitet av flekkelbelastningsparametre ved 12 måneders behandling med doksycyklin/TUDCA. Basert på vårt foreløpige arbeid er dette foreløpig definert som en endring i absolutt longitudinell tøyning på < -2 %, men bruken av denne parameteren kan endre seg litt etter del 1-analysen.

Sekundære endepunkter

Sekundære endepunkter for studien er:

• å vurdere tolerabiliteten og sikkerheten til behandlingen, basert på evaluering av utviklingen av anerkjente bivirkninger, slik som lysfølsomhet, medikamentfølsomhet, gastrointestinale forstyrrelser og superinfeksjon, samt eventuelle andre uventede effekter som potensielt kan tilskrives terapi.
• å vurdere endring fra baseline i QoL (SF-36 skala) ved månedene 6, 12 og 18;

Dette er en 18-måneders åpen behandlingsperiode der doksycyklin (100 mg to ganger daglig) og TUDCA (250 mg, tre ganger daglig) administreres til 30 samtykkende personer med SSA-amyloidose og 10 personer med ATTR-amyloidose. Pasienter vil bli evaluert ved baseline, og deretter etter 6, 12 og 18 måneder med doksycyklin pluss TUDCA-behandling eller ved for tidlig seponering av behandlingen. Månedlige telefonkontakter og regelmessige blodprøver vil bli utført for å overvåke potensielle bivirkninger.

Alle kvalifiserte forsøkspersoner vil motta doksycyklinhyklat (100 mg to ganger daglig) samt TUDCA 250 mg tre ganger daglig oralt. Behandlingen vil startes med doksycyklin 100 mg daglig i 1 uke, for å vurdere toleranse, og deretter økes til to ganger daglig i uke 2, hvoretter gjentatte blodprøver av BUN, kreatinin, elektrolytter og leverfunksjonsprøver vil bli tatt. Hvis disse er stabile, tilsettes TUDCA i dosen ovenfor, og kombinasjonen gis i 17,5 måneder. TUDCA, formulert i kapsler på 250 mg, vil bli gitt ved påmelding og ved påfølgende studiebesøk. Doxycycline vil bli foreskrevet gjennom pasientens eget apotek da det er et allment tilgjengelig medikament og allerede brukes som enkeltmiddel hos enkelte pasienter med hjerteamyloidose (inkludert i vårt eget program).

Hos pasienter der doksycyklin tolereres dårlig på grunn av gastrointestinale symptomer og/eller mild, forbigående reduksjon i antall blodceller, vil behandlingsplanen bli modifisert i henhold til protokollen til Obici et al., og doksycyklin vil bli administrert syklisk (200 mg/dag for 28 dager hver sjette uke opp til 18 måneder). Hos disse pasientene vil TUDCA fortsette å bli administrert med 250 mg, tre ganger daglig.

Følgende studieprosedyrer vil bli utført ved planlagte besøk. Opptaksevaluering

Etter å ha innhentet samtykke vil forsøkspersonene gjennomgå:

1. Fysisk undersøkelse
2. EKG
3. Spørreskjema for livskvalitet (SF-36)
4. En fullstendig ekkokardiografisk studie (standard klinisk praksis)
5. Serumkreatinin, AST, ALT, total bilirubin, CBC, NT-proBNP, troponin I, alkalisk fosfatase og graviditetstest (hvis aktuelt)

6-måneders besøk

Hver 6. måned vil forsøkspersonene følge opp med etterforskeren for standard blodprøver og fysisk undersøkelse, for å evaluere tolerabiliteten av behandlingen og for å få et ekkokardiogram. ).

Telefonkontakter 3-månedlige telefonkontakter mellom klinikkbesøk vil bli utført av forskningskoordinator for overvåking av behandlingssikkerheten. til IRB, i henhold til IRB-regelverket.

Ekkokardiogrammer vil bli lest blindt for å bestemme standard ekkokardiografiske parametere, med vekt på de som kan endre seg ved progressiv hjerteamyloidose (LV gjennomsnittlig veggtykkelse, kvantitativ LV ejeksjonsfraksjon, LV dimensjoner osv.).

Studiens endepunkter Responsen vil bli evaluert ved måned 12 ved hjelp av prosentandelen av forsøkspersoner med stabilitet i ekkokardiografiske parametere, som opprinnelig definert basert på de 40 pasientene studert ved seriell ekkokardiografi. Analyse vil bli utført både som en evaluering av prosentandelen av gruppen hvis hjertefunksjon holder seg stabil, og som en analyse av gjennomsnittlig endring i ekkokardiografiske parametere sammenlignet med den historiske kontrollgruppen. Detaljer om toleransen for legemiddelregimet vil også bli analysert. Pasientene vil fortsette i studien i ytterligere 6 måneder (behandlingsvarighet 18 måneder) med en gjentatt (sekundær) analyse av de samme parameterne etter 18 måneder (sekundært endepunkt).

.

Forsøkspersoner som avbryter studiedeltakelsen for tidlig på grunn av medikamentintoleranse, vil, hvis det er akseptabelt, gjennomgå en fullstendig evaluering av studiestedsbesøk. Denne vurderingen vil inkludere de rutinemessige 6-månedlige testene, med unntak av et gjentatt ekkokardiogram hvis det er blitt utført de siste 4 månedene.

Effektobservasjoner og målinger For effektevaluering vil forsøkspersonene bli intervjuet og undersøkt hver 6. måned. Ekkokardiogrammer, oppnådd etter 0, 6, 12 og 18 måneder, vil bli analysert for standardmålinger samt ved strekkavbildning ved bruk av et dedikert Echo-Pac analysesystem. Hjertebiomarkører vil bli tatt hver 6. måned.

SF-36 livskvalitetsspørreskjemaer vil bli administrert ved baseline og 6, 12 og 18 måneder.