トランスサイレチンアミロイド心筋症患者におけるドキシサイクリンとTUDCA

主な目的 この研究は、TTR 変異による老人性全身性アミロイドーシスまたは家族性アミロイドーシス患者の心疾患の進行に対するドキシサイクリンと TUDCA の併用処方の有効性を前向きに評価するように設計されています。 進行の定義は、主に、心エコー検査の指標、および一連の心臓バイオマーカー、特に NT-proBNP によって定義されます。

.心エコーの詳細

.壁の厚さ、チャンバーのサイズ、弁機能のドップラー心エコー評価、および拡張機能の標準パラメーターが測定されます。

主要評価項目は、心エコー所見に基づく、12 か月目と 18 か月目のドキシサイクリン + TUDCA 治療に対する反応率です。 正確な心エコー検査の所見がレスポンダーの定義を決定するため、以前の予備データに基づいて、進行の基となるおおよその数値がここに示されます。 レスポンダーは、ドキシサイクリン/TUDCAによる12か月の治療でスペックルひずみパラメーターの安定性を示す心エコー検査の証拠がある患者として定義されます。 私たちの予備研究に基づいて、これは現在 < -2% の絶対縦ひずみの変化として定義されていますが、このパラメーターの使用はパート 1 分析の後にわずかに変更される可能性があります。

二次エンドポイント

この研究の副次評価項目は次のとおりです。

• 光線過敏症、薬物過敏症、胃腸障害、重複感染などの認められた副作用の発生の評価に基づいて、治療の忍容性と安全性を評価すること、および治療に起因する可能性のあるその他の予期しない影響を評価すること。
• 6、12、18 か月目の QoL のベースラインからの変化 (SF-36 スケール) を評価します。

これは、ドキシサイクリン (100 mg を 1 日 2 回) と TUDCA (250 mg を 1 日 3 回) を 30 人の同意した SSA アミロイドーシスの被験者と 10 人の ATTR アミロイドーシスの被験者に投与する 18 か月の非盲検治療期間です。 被験者はベースラインで評価され、その後、ドキシサイクリンとTUDCA治療の6、12、および18か月後、または時期尚早の治療中止時に評価されます。 潜在的な有害事象を監視するために、毎月の電話連絡と定期的な血液検査が行われます。

適格なすべての被験者は、ドキシサイクリン水和物（100 mgを1日2回）およびTUDCA 250 mgを1日3回経口投与されます。 耐性を評価するために、ドキシサイクリン 100 mg を 1 日 1 週間投与して治療を開始し、2 週目は 1 日 2 回に増やし、その後、BUN、クレアチニン、電解質、肝機能の血液検査を繰り返します。 これらが安定していれば、TUDCAを上記の用量で追加し、併用を17.5ヶ月間投与する。 250mgのカプセルに処方されたTUDCAは、登録時およびその後の研究訪問時に提供されます。 ドキシサイクリンは、広く入手可能な薬であり、心臓アミロイドーシスの一部の患者（私たち自身のプログラムを含む）で単剤としてすでに使用されているため、患者自身の薬局を通じて処方されます。

胃腸症状および/または血球数の軽度の一時的な減少のためにドキシサイクリンの忍容性が低い患者では、Obici らのプロトコルに従って治療スケジュールを変更し、ドキシサイクリンを周期的に投与します (200 mg/日6 週間ごとに 28 日、最大 18 か月）。 これらの患者では、TUDCA は 250 mg を 1 日 3 回投与し続けます。

以下の研究手順は、予定された来院時に実施されます。 エントリー評価

同意を得た後、被験者は次のことを受けます。

1. 身体検査
2. 心電図
3. 生活の質アンケート (SF-36)
4. 完全な心エコー検査 (標準的な臨床診療)
5. 血清クレアチニン、AST、ALT、総ビリルビン、CBC、NT-proBNP、トロポニン I、アルカリホスファターゼ、および妊娠検査（該当する場合）

6か月ごとの訪問

6か月ごとに、被験者は標準的な血液検査と身体検査のために調査員にフォローアップされ、治療の忍容性を評価し、心エコー図を取得します。 ）。

電話連絡 治療の安全性を監視するために、診療所訪問の間の 3 か月ごとの電話連絡が研究コーディネーターによって行われます。 IRB 規則に従って、IRB に。

心エコー図は、進行性心アミロイドーシスで変化する可能性があるもの（LV平均壁厚、定量的LV駆出率、LV寸法など）に重点を置いて、標準的な心エコーパラメータを決定するために盲目的に読み取られます。

試験エンドポイント 応答は、連続心エコー検査によって研究された40人の患者に基づいて最初に定義されたように、心エコーパラメータが安定している被験者の割合によって12か月目に評価されます。 分析は、心機能が安定したままのグループの割合の評価として、および歴史的対照群と比較した心エコーパラメーターの平均変化の分析として実行されます。 投薬レジメンの忍容性の詳細も分析されます。 患者はさらに6か月間（治療期間18か月）研究を継続し、18か月で同じパラメーターの繰り返し（二次）分析を行います（二次エンドポイント）。

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薬物不耐症のために時期尚早に研究への参加を中止した被験者は、同意する場合、完全な研究サイト訪問評価を受けます。 この評価には、6 か月に 1 回の定期的な検査が含まれますが、過去 4 か月以内に心エコー検査が行われた場合は除外されます。

有効性の観察および測定 有効性評価のために、被験者は6か月ごとに面接および検査されます。 0、6、12、および 18 か月で得られた心エコー図は、標準的な測定のために分析されるほか、専用の Echo-Pac 分析システムを使用したひずみイメージングによって分析されます。 心臓バイオマーカーは、6か月ごとに取得されます。

SF-36 生活の質アンケートは、ベースラインと 6、12、および 18 か月で実施されます。