Doxycyclin og TUDCA hos patienter med transthyretin amyloid kardiomyopati

Primære mål Studiet er designet til prospektivt at evaluere effektiviteten af ​​doxycyclin og TUDCA, ordineret sammen, på hjertesygdomsprogression hos patienter med senil systemisk amyloidose eller familiær amyloidose på grund af en TTR-mutation. Definitionen af ​​progression vil primært blive defineret af ekkokardiografiske indekser såvel som af serielle hjertebiomarkører, specifikt NT-proBNP.

. Ekkokardiografiske detaljer

. Standardparametre for vægtykkelse, kammerstørrelse, doppler-ekkokardiografisk vurdering af klapfunktion og diastolisk funktion vil blive målt.

Det primære endepunkt er responsraten på doxycyclin + TUDCA-behandling ved måned 12 og 18, baseret på ekkokardiografiske fund. Da de præcise ekkokardiografiske fund vil bestemme definitionen af ​​en responder, vil der her blive givet et omtrentligt tal, som progressionen er baseret på, baseret på vores tidligere, foreløbige data. En responder vil blive defineret som en patient med ekkokardiografisk bevis på stabilitet af speckle-stammeparametre ved 12 måneders behandling med doxycyclin/TUDCA. Baseret på vores foreløbige arbejde er dette i øjeblikket defineret som en ændring i absolut langsgående belastning på < -2 %, men brugen af ​​denne parameter kan ændre sig lidt efter del 1-analysen.

Sekundære endepunkter

Sekundære endepunkter for undersøgelsen er:

• at vurdere behandlingens tolerabilitet og sikkerhed, baseret på evaluering af udviklingen af ​​anerkendte bivirkninger, såsom lysfølsomhed, lægemiddelfølsomhed, mave-tarmforstyrrelser og superinfektion, samt eventuelle andre uventede virkninger, der potentielt kan tilskrives terapi.
• at vurdere ændring fra baseline i QoL (SF-36 skala) efter måned 6, 12 og 18;

Dette er en 18 måneders åben behandlingsperiode, hvor doxycyclin (100 mg to gange dagligt) og TUDCA (250 mg, tre gange dagligt) administreres til 30 samtykkende forsøgspersoner med SSA-amyloidose og 10 forsøgspersoner med ATTR-amyloidose. Forsøgspersonerne vil blive evalueret ved baseline og derefter efter 6, 12 og 18 måneders doxycyclin plus TUDCA-behandling eller på tidspunktet for tidlig behandlingsophør. Månedlige telefonkontakter og regelmæssige blodprøver vil blive udført for at overvåge potentielle bivirkninger.

Alle kvalificerede forsøgspersoner vil modtage doxycyclinhyclate (100 mg to gange dagligt) samt TUDCA 250 mg tre gange dagligt oralt. Behandlingen påbegyndes med doxycyclin 100 mg dagligt i 1 uge for at vurdere tolerancen, og derefter øges til to gange dagligt i uge 2, hvorefter der vil blive taget gentagne blodprøver af BUN, kreatinin, elektrolytter og leverfunktionsprøver. Hvis disse er stabile, tilsættes TUDCA ved ovenstående dosis, og kombinationen vil blive administreret i 17,5 måneder. TUDCA, formuleret i kapsler på 250 mg, vil blive leveret ved tilmelding og ved efterfølgende studiebesøg. Doxycyclin vil blive ordineret gennem patientens eget apotek, da det er et almindeligt tilgængeligt lægemiddel og allerede anvendes som enkeltmiddel hos nogle patienter med hjerteamyloidose (inklusive i vores eget program).

Hos patienter, hvor doxycyclin tolereres dårligt på grund af gastrointestinale symptomer og/eller mild, forbigående reduktion i blodcelletal, vil behandlingsplanen blive ændret i henhold til Obici et al.s protokol, og doxycyclin vil blive administreret cyklisk (200 mg/dag for 28 dage hver sjette uge op til 18 måneder). Hos disse patienter vil TUDCA fortsat blive administreret med 250 mg tre gange dagligt.

Følgende undersøgelsesprocedurer vil blive udført ved planlagte besøg. Indgangsevaluering

Efter opnåelse af samtykke vil forsøgspersoner gennemgå:

1. Fysisk undersøgelse
2. EKG
3. Spørgeskema om livskvalitet (SF-36)
4. En komplet ekkokardiografisk undersøgelse (standard klinisk praksis)
5. Serumkreatinin, AST, ALT, total bilirubin, CBC, NT-proBNP, troponin I, alkalisk fosfatase og graviditetstest (hvis relevant)

6-måneders besøg

Hver 6. måned vil forsøgspersonerne følge op med Investigator for standard blodprøver og fysisk undersøgelse, for at evaluere tolerabiliteten af ​​behandlingen og for at få et ekkokardiogram. ).

Telefonkontakter 3-månedlige telefonkontakter mellem klinikbesøg vil blive udført af forskningskoordinatoren for overvågning af behandlingssikkerheden. til IRB i henhold til IRB-reglerne.

Ekkokardiogrammer vil blive læst blindt for at bestemme standardekkokardiografiske parametre, med vægt på dem, der kan ændre sig ved progressiv hjerteamyloidose (LV middel vægtykkelse, kvantitativ LV ejektionsfraktion, LV dimensioner osv.).

Undersøgelsens endepunkters respons vil blive evalueret ved 12. måned ved hjælp af procentdelen af ​​forsøgspersoner med stabilitet i ekkokardiografiske parametre, som oprindeligt defineret baseret på de 40 patienter, der blev undersøgt ved seriel ekkokardiografi. Analyse vil blive udført både som en evaluering af den procentdel af gruppen, hvis hjertefunktion forbliver stabil, og som en analyse af den gennemsnitlige ændring i ekkokardiografiske parametre sammenlignet med den historiske kontrolgruppe. Detaljer om tolerabiliteten af ​​lægemiddelregimet vil også blive analyseret. Patienterne vil fortsætte i undersøgelsen i yderligere 6 måneder (behandlingsvarighed 18 måneder) med en gentagen (sekundær) analyse af de samme parametre efter 18 måneder (sekundært endepunkt).

.

Forsøgspersoner, der afbryder studiedeltagelse for tidligt på grund af lægemiddelintolerance, vil, hvis det er behageligt, gennemgå en fuldstændig undersøgelsesstedsbesøgsevaluering. Denne vurdering vil omfatte de rutinemæssige 6-måneders test, med udelukkelse af et gentaget ekkokardiogram, hvis et sådant er blevet udført inden for de seneste 4 måneder.

Effektobservationer og målinger Til effektevaluering vil forsøgspersoner blive interviewet og undersøgt hver 6. måned. Ekkokardiogrammer opnået efter 0, 6, 12 og 18 måneder vil blive analyseret for standardmålinger samt ved strain imaging ved hjælp af et dedikeret Echo-Pac analysesystem. Hjertebiomarkører vil blive opnået hver 6. måned.

SF-36 livskvalitetsspørgeskemaer vil blive administreret ved baseline og 6, 12 og 18 måneder.