Doksycyklina i TUDCA u pacjentów z kardiomiopatią amyloidową transtyretyny

Główne cele Badanie ma na celu prospektywną ocenę skuteczności doksycykliny i TUDCA, przepisywanych razem, na progresję choroby serca u pacjentów z starczą amyloidozą układową lub amyloidozą rodzinną spowodowaną mutacją TTR. Definicja progresji zostanie zdefiniowana przede wszystkim na podstawie wskaźników echokardiograficznych, a także seryjnych biomarkerów sercowych, w szczególności NT-proBNP.

. Dane echokardiograficzne

. Zmierzone zostaną standardowe parametry grubości ścian, wielkości komory, echokardiograficznej oceny dopplerowskiej funkcji zastawek i funkcji rozkurczowej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek odpowiedzi na leczenie doksycykliną + TUDCA w 12. i 18. miesiącu, na podstawie wyników badania echokardiograficznego. Ponieważ dokładne wyniki badań echokardiograficznych określą definicję osoby odpowiadającej, tutaj zostanie podana przybliżona liczba, na której opiera się progresja, na podstawie naszych wcześniejszych, wstępnych danych. Osoba reagująca zostanie zdefiniowana jako pacjent z echokardiograficznym dowodem stabilności parametrów szczepu plamek po 12 miesiącach leczenia doksycykliną/TUDCA. Na podstawie naszych wstępnych prac jest to obecnie definiowane jako zmiana bezwzględnego odkształcenia podłużnego o < -2%, ale użycie tego parametru może się nieznacznie zmienić po analizie części 1.

Drugorzędowe punkty końcowe

Drugorzędowymi punktami końcowymi badania są:

• ocena tolerancji i bezpieczeństwa leczenia, w oparciu o ocenę rozwoju rozpoznanych działań niepożądanych, takich jak nadwrażliwość na światło, lekowrażliwość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i nadkażenie, a także wszelkich innych nieoczekiwanych działań potencjalnie przypisywanych terapii.
• ocena zmiany QoL względem wartości wyjściowej (skala SF-36) w miesiącach 6, 12 i 18;

Jest to 18-miesięczny, otwarty okres leczenia, w którym doksycyklinę (100 mg dwa razy dziennie) i TUDCA (250 mg, trzy razy dziennie) podaje się 30 wyrażającym zgodę pacjentom z amyloidozą SSA i 10 pacjentom z amyloidozą ATTR. Pacjenci będą oceniani na początku badania, a następnie po 6, 12 i 18 miesiącach leczenia doksycykliną plus TUDCA lub w momencie przedwczesnego przerwania leczenia. Comiesięczne kontakty telefoniczne i regularne badania krwi będą wykonywane w celu monitorowania potencjalnych zdarzeń niepożądanych.

Wszyscy kwalifikujący się pacjenci otrzymają hyklan doksycykliny (100 mg dwa razy dziennie) oraz TUDCA 250 mg trzy razy dziennie doustnie. Leczenie zostanie rozpoczęte od dawki 100 mg doksycykliny na dobę przez 1 tydzień w celu oceny tolerancji, a następnie zwiększana do dawki dwa razy na dobę przez tydzień 2, po czym zostaną przeprowadzone powtórne badania krwi dotyczące BUN, kreatyniny, elektrolitów i testów czynnościowych wątroby. Jeśli są stabilne, TUDCA zostanie dodany w powyższej dawce i kombinacja będzie podawana przez 17,5 miesiąca. Preparat TUDCA w postaci kapsułek po 250 mg będzie dostarczany podczas rejestracji i podczas kolejnych wizyt badawczych. Doksycyklina zostanie przepisana pacjentowi w aptece, ponieważ jest lekiem powszechnie dostępnym i jest już stosowana jako pojedynczy środek u niektórych pacjentów z amyloidozą serca (w tym w naszym własnym programie).

U pacjentów, u których doksycyklina jest źle tolerowana z powodu objawów żołądkowo-jelitowych i/lub łagodnego, przejściowego zmniejszenia liczby krwinek, schemat leczenia zostanie zmodyfikowany zgodnie z protokołem Obici i wsp., a doksycyklina będzie podawana cyklicznie (200 mg/dobę przez 28 dni co sześć tygodni do 18 miesięcy). U tych pacjentów TUDCA będzie nadal podawany w dawce 250 mg trzy razy na dobę.

Podczas zaplanowanych wizyt zostaną przeprowadzone następujące procedury badawcze. Ocena wpisu

Po uzyskaniu zgody badani zostaną poddani:

1. Badanie lekarskie
2. EKG
3. Kwestionariusz Jakości Życia (SF-36)
4. Pełne badanie echokardiograficzne (standardowa praktyka kliniczna)
5. Kreatynina w surowicy, AspAT, ALT, bilirubina całkowita, CBC, NT-proBNP, troponina I, fosfataza alkaliczna i test ciążowy (jeśli dotyczy)

Wizyty co 6 miesięcy

Co 6 miesięcy pacjenci będą kontaktować się z badaczem w celu wykonania standardowej pracy krwi i badania fizykalnego, oceny tolerancji leczenia oraz wykonania echokardiogramu. ) .

Kontakty telefoniczne 3-miesięczne kontakty telefoniczne pomiędzy wizytami w klinice będą realizowane przez koordynatora badań w celu monitorowania bezpieczeństwa leczenia. do IRB, zgodnie z przepisami IRB.

Echokardiogramy będą odczytywane na ślepo w celu określenia standardowych parametrów echokardiograficznych, z naciskiem na te, które mogą ulec zmianie w postępującej amyloidozie serca (średnia grubość ściany LV, ilościowa frakcja wyrzutowa LV, wymiary LV itp.).

Punkty końcowe badania Odpowiedź zostanie oceniona w 12. miesiącu na podstawie odsetka pacjentów ze stabilnymi parametrami echokardiograficznymi, jak wstępnie zdefiniowano na podstawie 40 pacjentów przebadanych za pomocą seryjnej echokardiografii. Analiza zostanie przeprowadzona zarówno jako ocena odsetka grupy, w której funkcja serca pozostaje stabilna, jak i jako analiza średniej zmiany parametrów echokardiograficznych w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Zostaną również przeanalizowane szczegóły dotyczące tolerancji schematu leczenia. Pacjenci będą kontynuować badanie przez dodatkowe 6 miesięcy (czas trwania leczenia 18 miesięcy) z powtórną (wtórną) analizą tych samych parametrów po 18 miesiącach (drugorzędowy punkt końcowy).

.

Osoby, które przedwcześnie zakończą udział w badaniu z powodu nietolerancji leku, zostaną, jeśli wyrażą na to zgodę, poddane pełnej ocenie wizyty w ośrodku badawczym. Ocena ta będzie obejmować rutynowe badania co 6 miesięcy, z wyłączeniem powtórnego badania echokardiograficznego, jeśli wykonano je w ciągu ostatnich 4 miesięcy.

Obserwacje i pomiary skuteczności W celu oceny skuteczności, co 6 miesięcy będą przeprowadzane wywiady i badania z uczestnikami. Echokardiogramy uzyskane w 0, 6, 12 i 18 miesiącu zostaną przeanalizowane pod kątem standardowych pomiarów, jak również obrazowania odkształcenia przy użyciu dedykowanego systemu do analizy Echo-Pac. Biomarkery kardiologiczne będą uzyskiwane co 6 miesięcy.

Kwestionariusze jakości życia SF-36 będą podawane na początku badania oraz po 6, 12 i 18 miesiącach.