Doxiciclina e TUDCA in pazienti con cardiomiopatia amiloide da transtiretina

Obiettivi primari Lo studio è progettato per valutare in modo prospettico l'efficacia di doxiciclina e TUDCA, prescritti insieme, sulla progressione della malattia cardiaca in pazienti con amiloidosi sistemica senile o amiloidosi familiare dovuta a una mutazione TTR. La definizione di progressione sarà definita, principalmente, da indici ecocardiografici, nonché da biomarcatori cardiaci seriali, in particolare NT-proBNP.

. Dettagli ecocardiografici

. Saranno misurati i parametri standard di spessore della parete, dimensione della camera, valutazione ecocardiografica Doppler della funzione valvolare e della funzione diastolica.

L'endpoint primario è il tasso di risposta al trattamento con doxiciclina + TUDCA al mese 12 e 18, sulla base dei risultati ecocardiografici. Poiché i risultati ecocardiografici precisi determineranno la definizione di un responder, verrà fornita qui una cifra approssimativa su cui si basa la progressione, sulla base dei nostri precedenti dati preliminari. Un responder sarà definito come un paziente con evidenza ecocardiografica di stabilità dei parametri di deformazione speckle a 12 mesi di terapia con doxiciclina/TUDCA. Sulla base del nostro lavoro preliminare, questo è attualmente definito come un cambiamento nella deformazione longitudinale assoluta di < -2%, ma l'uso di questo parametro può variare leggermente dopo l'analisi della parte 1.

Endpoint secondari

Gli endpoint secondari dello studio sono:

• valutare la tollerabilità e la sicurezza del trattamento, sulla base della valutazione dello sviluppo di effetti collaterali riconosciuti, come fotosensibilità, sensibilità ai farmaci, disturbi gastrointestinali e superinfezione, nonché qualsiasi altro effetto inatteso potenzialmente attribuito alla terapia.
• per valutare il cambiamento rispetto al basale della QoL (scala SF-36) ai mesi 6, 12 e 18;

Si tratta di un periodo di trattamento in aperto di 18 mesi in cui doxiciclina (100 mg due volte al giorno) e TUDCA (250 mg, tre volte al giorno) vengono somministrati a 30 soggetti consenzienti con amiloidosi SSA e 10 soggetti con amiloidosi ATTR. I soggetti saranno valutati al basale e poi dopo 6, 12 e 18 mesi di trattamento con doxiciclina più TUDCA o al momento dell'interruzione prematura del trattamento. Verranno eseguiti contatti telefonici mensili e regolari esami del sangue per monitorare potenziali eventi avversi.

Tutti i soggetti idonei riceveranno doxiciclina iclato (100 mg due volte al giorno) e TUDCA 250 mg tre volte al giorno per via orale. Il trattamento verrà iniziato con doxiciclina 100 mg al giorno per 1 settimana, per valutare la tolleranza, e poi aumentato a due volte al giorno per la settimana 2, dopodiché verranno ripetuti esami del sangue di BUN, creatinina, elettroliti e test di funzionalità epatica. Se questi sono stabili, TUDCA verrà aggiunto alla dose sopra indicata e la combinazione verrà somministrata per 17,5 mesi. TUDCA, formulato in capsule da 250 mg, sarà fornito all'arruolamento e nelle successive visite di studio. La doxiciclina verrà prescritta attraverso la farmacia del paziente in quanto è un farmaco ampiamente disponibile ed è già utilizzato come singolo agente in alcuni pazienti con amiloidosi cardiaca (incluso nel nostro programma).

Nei pazienti in cui la doxiciclina è scarsamente tollerata a causa di sintomi gastrointestinali e/o lieve, transitoria riduzione della conta delle cellule del sangue, lo schema di trattamento sarà modificato secondo il protocollo di Obici et al e la doxiciclina sarà somministrata ciclicamente (200 mg/die per 28 giorni ogni sei settimane fino a 18 mesi). In questi pazienti TUDCA continuerà ad essere somministrato a 250 mg, tre volte al giorno.

Le seguenti procedure di studio verranno eseguite durante le visite programmate. Valutazione dell'ingresso

Dopo aver ottenuto il consenso, i soggetti saranno sottoposti a:

1. Esame fisico
2. ECG
3. Questionario sulla qualità della vita (SF-36)
4. Uno studio ecocardiografico completo (pratica clinica standard)
5. Creatinina sierica, AST, ALT, bilirubina totale, emocromo, NT-proBNP, troponina I, fosfatasi alcalina e test di gravidanza (se applicabile)

Visite semestrali

Ogni 6 mesi i soggetti seguiranno l'investigatore per analisi del sangue standard ed esame fisico, per valutare la tollerabilità del trattamento e per sottoporsi a un ecocardiogramma. ).

Contatti telefonici I contatti telefonici trimestrali tra le visite cliniche saranno effettuati dal coordinatore della ricerca per il monitoraggio della sicurezza del trattamento. all'IRB, come da regolamento IRB.

Gli ecocardiogrammi saranno letti alla cieca per determinare i parametri ecocardiografici standard, con particolare attenzione a quelli che possono cambiare nell'amiloidosi cardiaca progressiva (spessore medio della parete del ventricolo sinistro, frazione di eiezione quantitativa del ventricolo sinistro, dimensioni del ventricolo sinistro ecc.).

Endpoint dello studio La risposta sarà valutata al mese 12 mediante la percentuale di soggetti con stabilità nei parametri ecocardiografici, come inizialmente definito sulla base dei 40 pazienti studiati mediante ecocardiografia seriale. L'analisi sarà effettuata sia come valutazione della percentuale del gruppo la cui funzione cardiaca rimane stabile, sia come analisi della variazione media dei parametri ecocardiografici rispetto al gruppo di controllo storico. Saranno inoltre analizzati i dettagli della tollerabilità del regime farmacologico. I pazienti continueranno nello studio per altri 6 mesi (durata del trattamento 18 mesi) con un'analisi ripetuta (secondaria) degli stessi parametri a 18 mesi (endpoint secondario).

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I soggetti che interrompono prematuramente la partecipazione allo studio a causa di intolleranza al farmaco saranno, se d'accordo, sottoposti a una valutazione completa della visita al sito dello studio. Questa valutazione includerà i test semestrali di routine, con l'esclusione di un ecocardiogramma ripetuto se ne è stato eseguito uno negli ultimi 4 mesi.

Osservazioni e misurazioni dell'efficacia Per la valutazione dell'efficacia, i soggetti saranno intervistati ed esaminati ogni 6 mesi. Gli ecocardiogrammi, ottenuti a 0, 6, 12 e 18 mesi, saranno analizzati per misurazioni standard e per imaging di deformazione utilizzando un sistema di analisi Echo-Pac dedicato. I biomarcatori cardiaci saranno ottenuti ogni 6 mesi.

I questionari SF-36 sulla qualità della vita saranno somministrati al basale e 6, 12 e 18 mesi.