多西环素和 TUDCA 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者

主要目标 本研究旨在前瞻性评估强力霉素和 TUDCA 联合用药对老年系统性淀粉样变性或 TTR 突变所致家族性淀粉样变性患者心脏病进展的疗效。 进展的定义将主要由超声心动图指标以及一系列心脏生物标志物，特别是 NT-proBNP 来定义。

.超声心动图细节

.将测量壁厚、腔室大小、瓣膜功能和舒张功能的多普勒超声心动图评估的标准参数。

主要终点是第 12 个月和第 18 个月对多西环素 + TUDCA 治疗的反应率，基于超声心动图检查结果。 由于精确的超声心动图结果将决定反应者的定义，因此根据我们之前的初步数据，此处将给出进展所依据的近似数字。 反应者将被定义为在使用多西环素/TUDCA 治疗 12 个月时具有散斑应变参数稳定性的超声心动图证据的患者。 根据我们的初步工作，这目前被定义为 < -2% 的绝对纵向应变变化，但在第 1 部分分析后，此参数的使用可能会略有改变。

次要终点

研究的次要终点是：

• 评估治疗的耐受性和安全性，基于对已知副作用的发展的评估，例如光敏性、药物敏感性、胃肠道紊乱和二重感染，以及任何其他可能归因于治疗的意外影响。
• 评估第 6、12 和 18 个月 QoL（SF-36 量表）相对于基线的变化；

这是一个为期 18 个月的开放标签治疗期，其中将多西环素（100 毫克，每天两次）和 TUDCA（250 毫克，每天三次）给予 30 名患有 SSA 淀粉样变性和 10 名患有 ATTR 淀粉样变性的受试者。 受试者将在基线时进行评估，然后在多西环素加 TUDCA 治疗 6、12 和 18 个月后或在过早停止治疗时进行评估。 将进行每月电话联系和定期血液检查以监测潜在的不良事件。

所有符合条件的受试者将口服多西环素（100 毫克，每天两次）以及 TUDCA 250 毫克，每天三次。 开始治疗时每天服用多西环素 100 毫克，持续 1 周，以评估耐受性，然后在第 2 周增加到每天两次，然后重复血液测试 BUN、肌酐、电解质和肝功能测试。 如果这些稳定，将以上述剂量添加 TUDCA，并将联合给药 17.5 个月。 配制成 250 毫克胶囊的 TUDCA 将在入组时和随后的研究访视中提供。 多西环素将通过患者自己的药房开处方，因为它是一种广泛使用的药物，并且已经在一些心脏淀粉样变性患者中作为单一药物使用（包括在我们自己的项目中）。

对于因胃肠道症状和/或轻度、短暂的血细胞计数减少而对多西环素耐受性差的患者，将根据 Obici 等人的方案修改治疗方案，并周期性给予多西环素（200 mg/天每六周 28 天，最多 18 个月）。 在这些患者中，TUDCA 将继续以 250 mg 的剂量给药，每天 3 次。

以下研究程序将在预定的访问中执行。 入职评估

获得同意后，受试者将接受：

1. 身体检查
2. 心电图
3. 生活质量问卷 (SF-36)
4. 完整的超声心动图研究（标准临床实践）
5. 血清肌酐、AST、ALT、总胆红素、CBC、NT-proBNP、肌钙蛋白 I、碱性磷酸酶和妊娠试验（如果适用）

6 个月一次的访问

每 6 个月受试者将与研究者一起进行标准血液检查和身体检查，以评估治疗的耐受性，并进行超声心动图检查。 ) 。

电话联系 研究协调员将在门诊就诊之间进行 3 个月一次的电话联系，以监测治疗安全性。 根据 IRB 规定，提交给 IRB。

将盲读超声心动图以确定标准超声心动图参数，重点关注那些可能在进行性心脏淀粉样变性中改变的参数（LV 平均壁厚、定量 LV 射血分数、LV 尺寸等）。

研究终点反应将在第 12 个月通过超声心动图参数稳定的受试者百分比进行评估，最初是根据连续超声心动图研究的 40 名患者定义的。 分析将作为对心脏功能保持稳定的组的百分比的评估，以及作为与历史对照组相比超声心动图参数的平均变化的分析来进行。 还将分析药物方案耐受性的细节。 患者将继续研究另外 6 个月（治疗持续时间 18 个月），并在 18 个月（次要终点）时对相同参数进行重复（次要）分析。

.

由于药物不耐受而过早停止参与研究的受试者，如果同意，将接受全面的研究现场访问评估。 该评估将包括 6 个月一次的常规测试，如果在过去 4 个月内做过重复超声心动图检查，则不包括在内。

功效观察和测量 对于功效评估，将每 6 个月对受试者进行访谈和检查。 在 0、6、12 和 18 个月时获得的超声心动图将通过标准测量以及使用专用 Echo-Pac 分析系统的应变成像进行分析。 每 6 个月获取一次心脏生物标志物。

SF-36 生活质量问卷将在基线和 6、12 和 18 个月时进行。