Doxycyklin och TUDCA hos patienter med transthyretin amyloid kardiomyopati

Primära mål Studien är utformad för att prospektivt utvärdera effektiviteten av doxycyklin och TUDCA, förskrivna tillsammans, på hjärtsjukdomsprogression hos patienter med senil systemisk amyloidos eller familjär amyloidos på grund av en TTR-mutation. Definitionen av progression kommer att definieras, primärt, av ekokardiografiska index, såväl som av seriella hjärtbiomarkörer, specifikt NT-proBNP.

. Ekokardiografiska detaljer

. Standardparametrar för väggtjocklek, kammarstorlek, dopplerekokardiografisk bedömning av klafffunktion och diastolisk funktion kommer att mätas.

Det primära effektmåttet är svarsfrekvensen på doxycyklin + TUDCA-behandling vid månad 12 och 18, baserat på ekokardiografiska fynd. Eftersom de exakta ekokardiografiska fynden kommer att avgöra definitionen av en responder, kommer en ungefärlig siffra på vilken progressionen är baserad att ges här, baserat på våra tidigare, preliminära data. En responder kommer att definieras som en patient med ekokardiografiska bevis på stabilitet hos parametrar för speckle stampa vid 12 månaders behandling med doxycyklin/TUDCA. Baserat på vårt preliminära arbete definieras detta för närvarande som en förändring i absolut longitudinell töjning på < -2 %, men användningen av denna parameter kan ändras något efter del 1-analysen.

Sekundära slutpunkter

Sekundära slutpunkter för studien är:

• att bedöma behandlingens tolerabilitet och säkerhet, baserat på utvärdering av utvecklingen av erkända biverkningar, såsom ljuskänslighet, läkemedelskänslighet, gastrointestinala störningar och superinfektion, samt alla andra oväntade effekter som potentiellt kan tillskrivas terapi.
• att bedöma förändring från baslinjen i QoL (SF-36 skala) vid månaderna 6, 12 och 18;

Detta är en 18-månaders öppen behandlingsperiod där doxycyklin (100 mg två gånger dagligen) och TUDCA (250 mg, tre gånger dagligen) administreras till 30 samtyckande patienter med SSA-amyloidos och 10 patienter med ATTR-amyloidos. Försökspersonerna kommer att utvärderas vid baslinjen och sedan efter 6, 12 och 18 månaders doxycyklin plus TUDCA-behandling eller vid tidpunkten för för tidigt avbrytande av behandlingen. Månatliga telefonkontakter och regelbundna blodprov kommer att utföras för att övervaka potentiella biverkningar.

Alla berättigade försökspersoner kommer att få doxycyklinhyklat (100 mg två gånger dagligen) samt TUDCA 250 mg tre gånger om dagen oralt. Behandlingen inleds med doxycyklin 100 mg dagligen under 1 vecka, för att bedöma toleransen, och ökas sedan till två gånger dagligen under vecka 2, varefter upprepade blodprover av BUN, kreatinin, elektrolyter och leverfunktionstester kommer att tas. Om dessa är stabila kommer TUDCA att tillsättas i ovanstående dos, och kombinationen kommer att administreras i 17,5 månader. TUDCA, formulerad i kapslar om 250 mg, kommer att tillhandahållas vid inskrivningen och vid efterföljande studiebesök. Doxycyklin kommer att förskrivas genom patientens eget apotek eftersom det är ett allmänt tillgängligt läkemedel och redan används som ett medel hos vissa patienter med hjärtamyloidos (inklusive i vårt eget program).

Hos patienter där doxycyklin tolereras dåligt på grund av gastrointestinala symtom och/eller mild, övergående minskning av antalet blodkroppar, kommer behandlingsschemat att modifieras enligt Obici et al.s protokoll och doxycyklin kommer att administreras cykliskt (200 mg/dag för 28 dagar var sjätte vecka upp till 18 månader). Hos dessa patienter kommer TUDCA att fortsätta att administreras med 250 mg tre gånger dagligen.

Följande studieprocedurer kommer att utföras vid schemalagda besök. Inträdesutvärdering

Efter att ha erhållit samtycke kommer försökspersonerna att genomgå:

1. Fysisk undersökning
2. EKG
3. Enkät om livskvalitet (SF-36)
4. En fullständig ekokardiografisk studie (vanlig klinisk praxis)
5. Serumkreatinin, AST, ALT, totalt bilirubin, CBC, NT-proBNP, troponin I, alkaliskt fosfatas och graviditetstest (om tillämpligt)

6-månadersbesök

Var sjätte månad kommer försökspersonerna att följa upp med utredaren för standardblodarbete och fysisk undersökning, för att utvärdera behandlingens tolerabilitet och för att få ett ekokardiogram. ) .

Telefonkontakter 3-månaders telefonkontakter mellan klinikbesök kommer att utföras av forskningskoordinatorn för uppföljning av behandlingssäkerheten. till IRB, enligt IRK-reglerna.

Ekokardiogram kommer att avläsas blint för att fastställa standardekokardiografiska parametrar, med tonvikt på de som kan förändras vid progressiv hjärtamyloidos (LV medelväggtjocklek, kvantitativ LV ejektionsfraktion, LV dimensioner etc).

Studiens slutpunkter Respons kommer att utvärderas vid månad 12 med hjälp av procentandelen av försökspersoner med stabilitet i ekokardiografiska parametrar, som initialt definierats baserat på de 40 patienter som studerats med seriell ekokardiografi. Analys kommer att utföras både som en utvärdering av procentandelen av gruppen vars hjärtfunktion förblir stabil, och som en analys av medelförändringen i ekokardiografiska parametrar jämfört med den historiska kontrollgruppen. Detaljer om läkemedelsregimens tolerabilitet kommer också att analyseras. Patienterna kommer att fortsätta i studien i ytterligare 6 månader (behandlingens varaktighet 18 månader) med en upprepad (sekundär) analys av samma parametrar efter 18 månader (sekundär effektmått).

.

Försökspersoner som avbryter studiedeltagandet i förtid på grund av läkemedelsintolerans kommer, om så är lämpligt, att genomgå en fullständig utvärdering av studieplatsbesök. Denna bedömning kommer att inkludera de rutinmässiga 6-månaderstesterna, med undantag för ett upprepat ekokardiogram om ett sådant har gjorts under de senaste 4 månaderna.

Effektobservationer och mätningar För effektutvärdering kommer försökspersoner att intervjuas och undersökas var sjätte månad. Ekokardiogram, erhållna efter 0, 6, 12 och 18 månader, kommer att analyseras för standardmätningar samt genom stamavbildning med hjälp av ett dedikerat Echo-Pac-analyssystem. Hjärtbiomarkörer kommer att erhållas var sjätte månad.

SF-36 livskvalitetsfrågeformulär kommer att administreras vid baslinjen och 6, 12 och 18 månader.