Doxycycline en TUDCA bij patiënten met transthyretine-amyloïde cardiomyopathie

Primaire doelstellingen De studie is opgezet om prospectief de werkzaamheid te evalueren van doxycycline en TUDCA, samen voorgeschreven, op de progressie van hartziekten bij patiënten met seniele systemische amyloïdose of familiaire amyloïdose als gevolg van een TTR-mutatie. De definitie van progressie zal in de eerste plaats worden bepaald door echocardiografische indices, evenals door seriële cardiale biomarkers, in het bijzonder NT-proBNP.

. Echocardiografische details

. Standaardparameters van wanddikte, kamergrootte, Doppler-echocardiografische beoordeling van klepfunctie en diastolische functie zullen worden gemeten.

Het primaire eindpunt is het responspercentage op behandeling met doxycycline + TUDCA in maand 12 en 18, gebaseerd op echocardiografische bevindingen. Aangezien de precieze echocardiografische bevindingen de definitie van een responder zullen bepalen, zal hier een geschat cijfer worden gegeven waarop de progressie is gebaseerd, gebaseerd op onze eerdere, voorlopige gegevens. Een responder wordt gedefinieerd als een patiënt met echocardiografisch bewijs van stabiliteit van spikkelspanningsparameters na 12 maanden therapie met doxycycline/TUDCA. Op basis van ons voorbereidende werk wordt dit momenteel gedefinieerd als een verandering in absolute longitudinale rek van < -2%, maar het gebruik van deze parameter kan enigszins veranderen na de analyse van deel 1.

Secundaire eindpunten

Secundaire eindpunten van de studie zijn:

• om de verdraagbaarheid en veiligheid van de behandeling te beoordelen, op basis van evaluatie van de ontwikkeling van erkende bijwerkingen, zoals fotosensitiviteit, geneesmiddelgevoeligheid, gastro-intestinale stoornissen en superinfectie, evenals alle andere onverwachte effecten die mogelijk aan de therapie worden toegeschreven.
• om verandering ten opzichte van baseline in kwaliteit van leven (SF-36-schaal) te beoordelen op maand 6, 12 en 18;

Dit is een open-label behandelingsperiode van 18 maanden waarin doxycycline (100 mg tweemaal daags) en TUDCA (250 mg, driemaal daags) worden toegediend aan 30 instemmende proefpersonen met SSA-amyloïdose en 10 proefpersonen met ATTR-amyloïdose. De proefpersonen zullen bij aanvang worden geëvalueerd en daarna na 6, 12 en 18 maanden behandeling met doxycycline plus TUDCA of op het moment dat de behandeling voortijdig wordt gestaakt. Maandelijkse telefonische contacten en regelmatige bloedtesten zullen worden uitgevoerd om mogelijke bijwerkingen te controleren.

Alle in aanmerking komende proefpersonen krijgen doxycyclinehyclaat (100 mg tweemaal daags) en TUDCA 250 mg driemaal daags oraal. De behandeling wordt gestart met doxycycline 100 mg per dag gedurende 1 week, om de tolerantie te beoordelen, en vervolgens verhoogd tot tweemaal daags in week 2, waarna herhaalde bloedtesten van BUN, creatinine, elektrolyten en leverfunctietesten zullen worden uitgevoerd. Als deze stabiel zijn, wordt TUDCA in de bovenstaande dosis toegevoegd en wordt de combinatie gedurende 17,5 maand toegediend. TUDCA, geformuleerd in capsules van 250 mg, wordt verstrekt bij inschrijving en bij daaropvolgende studiebezoeken. Doxycycline zal worden voorgeschreven via de eigen apotheek van de patiënt, aangezien het een algemeen verkrijgbaar geneesmiddel is en al als monotherapie wordt gebruikt bij sommige patiënten met cardiale amyloïdose (ook in ons eigen programma).

Bij patiënten bij wie doxycycline slecht wordt verdragen vanwege gastro-intestinale symptomen en/of lichte, voorbijgaande verlaging van het aantal bloedcellen, zal het behandelingsschema worden aangepast volgens het protocol van Obici et al en zal doxycycline cyclisch worden toegediend (200 mg/dag voor 28 dagen elke zes weken tot 18 maanden). Bij deze patiënten zal TUDCA driemaal daags 250 mg toegediend blijven krijgen.

De volgende studieprocedures zullen worden uitgevoerd tijdens geplande bezoeken. Ingangsevaluatie

Na het verkrijgen van toestemming ondergaan proefpersonen:

1. Fysiek onderzoek
2. ECG
3. Vragenlijst kwaliteit van leven (SF-36)
4. Een volledig echocardiografisch onderzoek (standaard klinische praktijk)
5. Serumcreatinine, AST, ALT, totaal bilirubine, CBC, NT-proBNP, troponine I, alkalische fosfatase en zwangerschapstest (indien van toepassing)

6-maandelijkse bezoeken

Om de 6 maanden zullen proefpersonen contact opnemen met de onderzoeker voor standaard bloedonderzoek en lichamelijk onderzoek, om de verdraagbaarheid van de behandeling te evalueren en om een ​​echocardiogram te laten maken. ) .

Telefonische contacten Driemaandelijkse telefonische contacten tussen kliniekbezoeken worden uitgevoerd door de onderzoekscoördinator voor het bewaken van de behandelingsveiligheid. aan de IRB, volgens de IRB-voorschriften.

Echocardiogrammen worden blind gelezen om standaard echocardiografische parameters te bepalen, met de nadruk op parameters die kunnen veranderen bij progressieve cardiale amyloïdose (LV gemiddelde wanddikte, kwantitatieve LV ejectiefractie, LV afmetingen enz.).

Studie-eindpunten Respons zal worden geëvalueerd op maand 12 door middel van het percentage proefpersonen met stabiliteit in echocardiografische parameters, zoals aanvankelijk gedefinieerd op basis van de 40 patiënten die werden bestudeerd door middel van seriële echocardiografie. Er zal zowel een analyse worden uitgevoerd als een evaluatie van het percentage van de groep waarvan de hartfunctie stabiel blijft, als een analyse van de gemiddelde verandering in echocardiografische parameters in vergelijking met de historische controlegroep. Details van de verdraagbaarheid van het medicijnregime zullen ook worden geanalyseerd. Patiënten zullen nog eens 6 maanden in het onderzoek blijven (behandelingsduur 18 maanden) met een herhaalde (secundaire) analyse van dezelfde parameters na 18 maanden (secundair eindpunt).

.

Proefpersonen die voortijdig stoppen met hun deelname aan het onderzoek wegens intolerantie voor geneesmiddelen, zullen, indien zij daarmee instemmen, een volledige evaluatie van het bezoek aan de studielocatie ondergaan. Deze beoordeling omvat de routinematige 6-maandelijkse tests, met uitsluiting van een herhaald echocardiogram als er in de afgelopen 4 maanden een echo is gemaakt.

Observaties en metingen van de werkzaamheid Voor de evaluatie van de werkzaamheid zullen proefpersonen elke 6 maanden worden geïnterviewd en onderzocht. Echocardiogrammen, verkregen op 0, 6, 12 en 18 maanden, zullen worden geanalyseerd voor standaardmetingen en door middel van beeldvorming met behulp van een speciaal Echo-Pac-analysesysteem. Cardiale biomarkers zullen elke 6 maanden worden verkregen.

SF-36 Quality of Life-vragenlijsten zullen worden afgenomen bij baseline en na 6, 12 en 18 maanden.