Doxiciclina e TUDCA em pacientes com cardiomiopatia amiloide por transtirretina

Objetivos primários O estudo foi desenhado para avaliar prospectivamente a eficácia da doxiciclina e TUDCA, prescritos juntos, na progressão da doença cardíaca em pacientes com amiloidose sistêmica senil ou amiloidose familiar devido a uma mutação TTR. A definição de progressão será definida, principalmente, por índices ecocardiográficos, bem como por biomarcadores cardíacos seriados, especificamente o NT-proBNP.

. Detalhes ecocardiográficos

. Parâmetros padrão de espessura da parede, tamanho da câmara, avaliação ecocardiográfica Doppler da função valvular e função diastólica serão medidos.

O endpoint primário é a taxa de resposta ao tratamento com doxiciclina + TUDCA no mês 12 e 18, com base nos achados ecocardiográficos. Uma vez que os achados ecocardiográficos precisos determinarão a definição de um respondedor, um valor aproximado no qual a progressão se baseia será fornecido aqui, com base em nossos dados preliminares anteriores. Um respondedor será definido como um paciente com evidência ecocardiográfica de estabilidade dos parâmetros de speckle strain aos 12 meses de terapia com doxiciclina/TUDCA. Com base em nosso trabalho preliminar, isso é atualmente definido como uma alteração na deformação longitudinal absoluta de < -2%, mas o uso desse parâmetro pode alterar ligeiramente após a análise da parte 1.

Pontos de extremidade secundários

Os endpoints secundários do estudo são:

• avaliar a tolerabilidade e segurança do tratamento, com base na avaliação do desenvolvimento de efeitos colaterais reconhecidos, como fotossensibilidade, sensibilidade a medicamentos, distúrbios gastrointestinais e superinfecção, bem como quaisquer outros efeitos inesperados potencialmente atribuídos à terapia.
• para avaliar a mudança da linha de base na QoL (escala SF-36) nos meses 6, 12 e 18;

Este é um período de tratamento aberto de 18 meses no qual doxiciclina (100 mg duas vezes ao dia) e TUDCA (250 mg, três vezes ao dia) são administrados a 30 indivíduos consentidos com amiloidose SSA e 10 indivíduos com amiloidose ATTR. Os indivíduos serão avaliados no início do estudo e depois de 6, 12 e 18 meses de tratamento com doxiciclina mais TUDCA ou no momento da descontinuação prematura do tratamento. Contatos telefônicos mensais e exames de sangue regulares serão realizados para monitorar possíveis eventos adversos.

Todos os indivíduos elegíveis receberão hiclato de doxiciclina (100 mg duas vezes ao dia), bem como TUDCA 250 mg três vezes ao dia por via oral. O tratamento será iniciado com doxiciclina 100 mg por dia durante 1 semana, para avaliar a tolerância, e então aumentado para duas vezes ao dia durante a semana 2, após o que serão feitos testes de sangue repetidos de uréia, creatinina, eletrólitos e testes de função hepática. Se estiverem estáveis, TUDCA será adicionado na dose acima e a combinação será administrada por 17,5 meses. TUDCA, formulado em cápsulas de 250 mg, será fornecido na inscrição e nas visitas de estudo subsequentes. A doxiciclina será prescrita na própria farmácia do paciente, pois é um medicamento amplamente disponível e já está sendo usado como agente único em alguns pacientes com amiloidose cardíaca (inclusive em nosso próprio programa).

Em pacientes nos quais a doxiciclina é mal tolerada devido a sintomas gastrointestinais e/ou redução leve e transitória na contagem de células sanguíneas, o esquema de tratamento será modificado de acordo com o protocolo de Obici et al e a doxiciclina será administrada ciclicamente (200 mg/dia para 28 dias a cada seis semanas até 18 meses). Nesses pacientes, TUDCA continuará a ser administrado na dose de 250 mg, três vezes ao dia.

Os seguintes procedimentos do estudo serão realizados em visitas agendadas. avaliação de entrada

Após obter o consentimento, os sujeitos passarão por:

1. Exame físico
2. ECG
3. Questionário de Qualidade de Vida (SF-36)
4. Um estudo ecocardiográfico completo (prática clínica padrão)
5. Creatinina sérica, AST, ALT, bilirrubina total, hemograma, NT-proBNP, troponina I, fosfatase alcalina e teste de gravidez (se aplicável)

visitas semestrais

A cada 6 meses, os indivíduos farão acompanhamento com o investigador para exames de sangue e exame físico padrão, para avaliar a tolerabilidade do tratamento e para fazer um ecocardiograma. ) .

Contatos telefônicos Os contatos telefônicos trimestrais entre as visitas clínicas serão realizados pelo coordenador da pesquisa para monitoramento da segurança do tratamento. ao IRB, conforme regulamentação do IRB.

Os ecocardiogramas serão lidos às cegas para determinar os parâmetros ecocardiográficos padrão, com ênfase naqueles que podem mudar na amiloidose cardíaca progressiva (espessura média da parede do VE, fração de ejeção quantitativa do VE, dimensões do VE, etc.).

Pontos finais do estudo A resposta será avaliada no Mês 12 por meio da porcentagem de indivíduos com estabilidade nos parâmetros ecocardiográficos, conforme inicialmente definido com base nos 40 pacientes estudados por ecocardiografia seriada. A análise será realizada tanto como uma avaliação da porcentagem do grupo cuja função cardíaca permanece estável quanto como uma análise da mudança média nos parâmetros ecocardiográficos em comparação com o grupo controle histórico. Detalhes da tolerabilidade do regime de drogas também serão analisados. Os pacientes continuarão no estudo por mais 6 meses (duração do tratamento 18 meses) com uma análise repetida (secundária) dos mesmos parâmetros em 18 meses (endpoint secundário).

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Os indivíduos que interromperem a participação no estudo prematuramente devido à intolerância ao medicamento, se concordarem, passarão por uma avaliação completa da visita ao local do estudo. Esta avaliação incluirá os testes de rotina semestrais, com a exclusão de um ecocardiograma repetido se tiver sido feito nos últimos 4 meses.

Observações e medições de eficácia Para avaliação da eficácia, os indivíduos serão entrevistados e examinados a cada 6 meses. Ecocardiogramas, obtidos em 0, 6, 12 e 18 meses serão analisados ​​para medições padrão, bem como por imagem de tensão usando um sistema de análise Echo-Pac dedicado. Os biomarcadores cardíacos serão obtidos a cada 6 meses.

Os questionários de qualidade de vida SF-36 serão administrados no início e 6, 12 e 18 meses.