Doxycycline et TUDCA chez les patients atteints de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine

Objectifs principaux L'étude vise à évaluer de manière prospective l'efficacité de la doxycycline et du TUDCA, prescrits ensemble, sur la progression de la maladie cardiaque chez des patients atteints d'amylose systémique sénile ou d'amylose familiale due à une mutation du TTR. La définition de la progression sera définie, principalement, par des indices échocardiographiques, ainsi que par des biomarqueurs cardiaques en série, en particulier le NT-proBNP.

. Détails échocardiographiques

. Les paramètres standard d'épaisseur de paroi, de taille de chambre, d'évaluation échocardiographique Doppler de la fonction valvulaire et de la fonction diastolique seront mesurés.

Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse au traitement doxycycline + TUDCA aux mois 12 et 18, sur la base des résultats échocardiographiques. Étant donné que les résultats échocardiographiques précis détermineront la définition d'un répondeur, un chiffre approximatif sur lequel la progression est basée sera donné ici, sur la base de nos données préliminaires précédentes. Un répondeur sera défini comme un patient présentant des preuves échocardiographiques de stabilité des paramètres de contrainte de speckle à 12 mois de traitement par la doxycycline/TUDCA. Sur la base de nos travaux préliminaires, cela est actuellement défini comme un changement de déformation longitudinale absolue de <-2 %, mais l'utilisation de ce paramètre peut changer légèrement après l'analyse de la partie 1.

Critères secondaires

Les critères d'évaluation secondaires de l'étude sont :

• évaluer la tolérance et la sécurité du traitement, sur la base de l'évaluation du développement d'effets secondaires reconnus, tels que la photosensibilité, la sensibilité aux médicaments, les troubles gastro-intestinaux et la surinfection, ainsi que tout autre effet inattendu potentiellement attribué au traitement.
• pour évaluer le changement par rapport à la ligne de base de la qualité de vie (échelle SF-36) aux mois 6, 12 et 18 ;

Il s'agit d'une période de traitement en ouvert de 18 mois au cours de laquelle la doxycycline (100 mg deux fois par jour) et le TUDCA (250 mg, trois fois par jour) sont administrés à 30 sujets consentants atteints d'amylose SSA et 10 sujets atteints d'amylose ATTR. Les sujets seront évalués au départ, puis après 6, 12 et 18 mois de traitement à la doxycycline plus TUDCA ou au moment de l'arrêt prématuré du traitement. Des contacts téléphoniques mensuels et des tests sanguins réguliers seront effectués pour surveiller les événements indésirables potentiels.

Tous les sujets éligibles recevront de l'hyclate de doxycycline (100 mg deux fois par jour) ainsi que du TUDCA 250 mg trois fois par jour par voie orale. Le traitement sera initié avec de la doxycycline 100 mg par jour pendant 1 semaine, pour évaluer la tolérance, puis augmenté à deux fois par jour pendant la semaine 2, après quoi des tests sanguins répétés de BUN, de créatinine, d'électrolytes et de tests de la fonction hépatique seront effectués. Si ceux-ci sont stables, TUDCA sera ajouté à la dose ci-dessus et la combinaison sera administrée pendant 17,5 mois. TUDCA, formulé en gélules de 250 mg, sera fourni lors de l'inscription et lors des visites d'étude ultérieures. La doxycycline sera prescrite par la pharmacie du patient car il s'agit d'un médicament largement disponible et déjà utilisé comme agent unique chez certains patients atteints d'amylose cardiaque (y compris dans notre propre programme).

Chez les patients chez qui la doxycycline est mal tolérée en raison de symptômes gastro-intestinaux et/ou d'une réduction légère et transitoire du nombre de cellules sanguines, le schéma thérapeutique sera modifié selon le protocole d'Obici et al et la doxycycline sera administrée de façon cyclique (200 mg/jour pour 28 jours toutes les six semaines jusqu'à 18 mois). Chez ces patients, TUDCA continuera d'être administré à raison de 250 mg, trois fois par jour.

Les procédures d'étude suivantes seront effectuées lors des visites programmées. Évaluation d'entrée

Après avoir obtenu le consentement, les sujets subiront :

1. Examen physique
2. ECG
3. Questionnaire sur la qualité de vie (SF-36)
4. Une étude échocardiographique complète (pratique clinique standard)
5. Créatinine sérique, AST, ALT, bilirubine totale, CBC, NT-proBNP, troponine I, phosphatase alcaline et test de grossesse (le cas échéant)

Visites semestrielles

Tous les 6 mois, les sujets feront un suivi avec l'investigateur pour des analyses de sang et un examen physique standard, pour évaluer la tolérabilité du traitement et pour subir un échocardiogramme. ).

Contacts téléphoniques 3 - Des contacts téléphoniques mensuels entre les visites à la clinique seront effectués par le coordinateur de recherche pour le suivi de la sécurité du traitement. à l'IRB, conformément aux règlements de l'IRB.

Les échocardiogrammes seront lus à l'aveugle pour déterminer les paramètres échocardiographiques standard, en mettant l'accent sur ceux qui peuvent changer dans l'amylose cardiaque progressive (épaisseur moyenne de la paroi du VG, fraction d'éjection quantitative du VG, dimensions du VG, etc.).

Critères d'évaluation de l'étude La réponse sera évaluée au mois 12 au moyen du pourcentage de sujets présentant une stabilité des paramètres échocardiographiques, tels que définis initialement sur la base des 40 patients étudiés par échocardiographie en série. L'analyse sera effectuée à la fois comme une évaluation du pourcentage du groupe dont la fonction cardiaque reste stable et comme une analyse de la variation moyenne des paramètres échocardiographiques par rapport au groupe témoin historique. Les détails de la tolérance du régime médicamenteux seront également analysés. Les patients poursuivront l'étude pendant 6 mois supplémentaires (durée du traitement 18 mois) avec une analyse répétée (secondaire) des mêmes paramètres à 18 mois (critère secondaire).

.

Les sujets qui interrompent prématurément leur participation à l'étude en raison d'une intolérance aux médicaments subiront, s'ils sont d'accord, une évaluation complète de la visite sur le site de l'étude. Cette évaluation comprendra les tests de routine semestriels, à l'exclusion d'un échocardiogramme répété s'il a été effectué au cours des 4 derniers mois.

Observations et mesures d'efficacité Pour l'évaluation de l'efficacité, les sujets seront interrogés et examinés tous les 6 mois. Les échocardiogrammes, obtenus à 0, 6, 12 et 18 mois seront analysés pour des mesures standard ainsi que par imagerie de déformation à l'aide d'un système d'analyse dédié Echo-Pac. Les biomarqueurs cardiaques seront obtenus tous les 6 mois.

Les questionnaires SF-36 sur la qualité de vie seront administrés au départ et à 6, 12 et 18 mois.