Doxiciclina y TUDCA en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtiretina

Objetivos principales El estudio está diseñado para evaluar prospectivamente la eficacia de doxiciclina y TUDCA, prescritos juntos, sobre la progresión de la enfermedad cardiaca en pacientes con amiloidosis sistémica senil o amiloidosis familiar debida a una mutación TTR. La definición de progresión vendrá definida, fundamentalmente, por índices ecocardiográficos, así como por biomarcadores cardiacos seriados, en concreto NT-proBNP.

. Detalles ecocardiográficos

. Se medirán los parámetros estándar de grosor de la pared, tamaño de la cámara, evaluación ecocardiográfica Doppler de la función valvular y la función diastólica.

El criterio principal de valoración es la tasa de respuesta al tratamiento con doxiciclina + TUDCA a los 12 y 18 meses, según los hallazgos ecocardiográficos. Dado que los hallazgos ecocardiográficos precisos determinarán la definición de un respondedor, aquí se dará una cifra aproximada en la que se basa la progresión, según nuestros datos preliminares previos. Un respondedor se definirá como un paciente con evidencia ecocardiográfica de estabilidad de los parámetros de tensión moteada a los 12 meses de terapia con doxiciclina/TUDCA. Según nuestro trabajo preliminar, esto se define actualmente como un cambio en la tensión longitudinal absoluta de < -2 %, pero el uso de este parámetro puede cambiar ligeramente después del análisis de la parte 1.

Criterios de valoración secundarios

Los criterios de valoración secundarios del estudio son:

• para evaluar la tolerabilidad y seguridad del tratamiento, con base en la evaluación del desarrollo de efectos secundarios reconocidos, como fotosensibilidad, sensibilidad a medicamentos, trastornos gastrointestinales y superinfección, así como cualquier otro efecto inesperado potencialmente atribuido a la terapia.
• evaluar el cambio desde el inicio en la CdV (escala SF-36) a los 6, 12 y 18 meses;

Este es un período de tratamiento abierto de 18 meses en el que se administran doxiciclina (100 mg dos veces al día) y TUDCA (250 mg, tres veces al día) a 30 sujetos con amiloidosis SSA y 10 sujetos con amiloidosis ATTR. Los sujetos serán evaluados al inicio y luego después de 6, 12 y 18 meses de tratamiento con doxiciclina más TUDCA o en el momento de la interrupción prematura del tratamiento. Se realizarán contactos telefónicos mensuales y análisis de sangre regulares para monitorear posibles eventos adversos.

Todos los sujetos elegibles recibirán hiclato de doxiciclina (100 mg dos veces al día) así como 250 mg de TUDCA tres veces al día por vía oral. El tratamiento se iniciará con 100 mg de doxiciclina al día durante 1 semana, para evaluar la tolerancia, y luego se incrementará a dos veces al día durante la semana 2, después de lo cual se repetirán los análisis de sangre de BUN, creatinina, electrolitos y pruebas de función hepática. Si estos son estables, se agregará TUDCA a la dosis anterior y la combinación se administrará durante 17,5 meses. TUDCA, formulado en cápsulas de 250 mg, se proporcionará en el momento de la inscripción y en las visitas de estudio posteriores. La doxiciclina se recetará a través de la propia farmacia del paciente, ya que es un fármaco ampliamente disponible y ya se usa como agente único en algunos pacientes con amiloidosis cardíaca (incluso en nuestro propio programa).

En pacientes en los que la doxiciclina sea mal tolerada por síntomas gastrointestinales y/o reducción leve y transitoria del hemograma, se modificará la pauta de tratamiento según el protocolo de Obici et al y se administrará doxiciclina de forma cíclica (200 mg/día por 28 días cada seis semanas hasta los 18 meses). En estos pacientes se seguirá administrando TUDCA a 250 mg, tres veces al día.

Los siguientes procedimientos del estudio se realizarán en visitas programadas. Evaluación de entrada

Después de obtener el consentimiento, los sujetos se someterán a:

1. Examen físico
2. electrocardiograma
3. Cuestionario de Calidad de Vida (SF-36)
4. Un estudio ecocardiográfico completo (práctica clínica estándar)
5. Creatinina sérica, AST, ALT, bilirrubina total, CBC, NT-proBNP, troponina I, fosfatasa alcalina y prueba de embarazo (si corresponde)

visitas semestrales

Cada 6 meses, los sujetos realizarán un seguimiento con el Investigador para un análisis de sangre estándar y un examen físico, para evaluar la tolerabilidad del tratamiento y para hacerse un ecocardiograma. ) .

Contactos telefónicos El coordinador de investigación llevará a cabo contactos telefónicos trienales entre visitas a la clínica para monitorear la seguridad del tratamiento. al IRB, según los reglamentos del IRB.

Los ecocardiogramas se leerán a ciegas para determinar los parámetros ecocardiográficos estándar, con énfasis en aquellos que pueden cambiar en la amiloidosis cardíaca progresiva (grosor medio de la pared del VI, fracción de eyección cuantitativa del VI, dimensiones del VI, etc.).

Criterios de valoración del estudio La respuesta se evaluará en el mes 12 mediante el porcentaje de sujetos con estabilidad en los parámetros ecocardiográficos, como se definió inicialmente en función de los 40 pacientes estudiados mediante ecocardiografía seriada. El análisis se realizará como una evaluación del porcentaje del grupo cuya función cardíaca se mantiene estable y como un análisis del cambio medio en los parámetros ecocardiográficos en comparación con el grupo de control histórico. También se analizarán los detalles de la tolerabilidad del régimen farmacológico. Los pacientes continuarán en el estudio durante 6 meses adicionales (duración del tratamiento 18 meses) con un análisis repetido (secundario) de los mismos parámetros a los 18 meses (criterio de valoración secundario).

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Los sujetos que suspendan prematuramente su participación en el estudio debido a la intolerancia a los medicamentos, si están de acuerdo, se someterán a una evaluación completa de la visita al sitio del estudio. Esta evaluación incluirá las pruebas de rutina cada 6 meses, con la exclusión de un ecocardiograma repetido si se ha realizado uno en los últimos 4 meses.

Observaciones y medidas de eficacia Para la evaluación de la eficacia, los sujetos serán entrevistados y examinados cada 6 meses. Los ecocardiogramas, obtenidos a los 0, 6, 12 y 18 meses, se analizarán para mediciones estándar, así como mediante imágenes de deformación utilizando un sistema de análisis Echo-Pac dedicado. Los biomarcadores cardíacos se obtendrán cada 6 meses.

Los cuestionarios de calidad de vida SF-36 se administrarán al inicio y a los 6, 12 y 18 meses.