Doksisykliini ja TUDCA potilailla, joilla on transtyretiiniamyloidikardiomyopatia

Ensisijaiset tavoitteet Tutkimus on suunniteltu arvioimaan prospektiivisesti yhdessä määrättyjen doksisykliinin ja TUDCA:n tehoa sydänsairauksien etenemiseen potilailla, joilla on seniili systeeminen amyloidoosi tai TTR-mutaation aiheuttama familiaalinen amyloidoosi. Etenemisen määritelmä määritellään ensisijaisesti kaikukardiografisilla indekseillä sekä sydämen sarjabiomarkkereilla, erityisesti NT-proBNP:llä.

. Ekokardiografiset tiedot

. Seinämän paksuuden, kammion koon, läppätoiminnan Doppler-kaikukardiografisen arvioinnin ja diastolisen toiminnan standardiparametrit mitataan.

Ensisijainen päätetapahtuma on vasteprosentti doksisykliini + TUDCA -hoitoon kuukausina 12 ja 18, joka perustuu kaikukardiografisiin löydöksiin. Koska tarkat kaikututkimuksen löydökset määrittelevät vasteen, tässä annetaan likimääräinen luku, johon eteneminen perustuu, aiempien, alustavien tietojen perusteella. Vastaaja määritellään potilaaksi, jolla on kaikukardiografinen näyttö täpläjännityksen parametrien stabiilisuudesta 12 kuukauden doksisykliini/TUDCA-hoidon jälkeen. Esityömme perusteella tämä määritellään tällä hetkellä absoluuttisen pituussuuntaisen jännityksen muutokseksi < -2 %, mutta tämän parametrin käyttö saattaa muuttua hieman osan 1 analyysin jälkeen.

Toissijaiset päätepisteet

Tutkimuksen toissijaiset päätepisteet ovat:

• arvioida hoidon siedettävyyttä ja turvallisuutta, perustuen tunnettujen sivuvaikutusten, kuten valoherkkyyden, lääkeherkkyyden, maha-suolikanavan häiriön ja superinfektion kehittymisen arviointiin, sekä kaikki muut odottamattomat vaikutukset, jotka mahdollisesti johtuvat hoidosta.
• arvioimaan muutosta lähtötasosta QoL:ssa (SF-36-asteikko) kuukausina 6, 12 ja 18;

Tämä on 18 kuukauden avoin hoitojakso, jossa doksisykliiniä (100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja TUDCA:ta (250 mg, kolme kertaa päivässä) annetaan 30 suostuvalle potilaalle, joilla on SSA-amyloidoosi ja 10 henkilölle, joilla on ATTR-amyloidoosi. Koehenkilöt arvioidaan lähtötilanteessa ja sitten 6, 12 ja 18 kuukauden doksisykliini- ja TUDCA-hoidon jälkeen tai hoidon ennenaikaisen lopettamisen jälkeen. Kuukausittaiset puhelinyhteydet ja säännölliset verikokeet tehdään mahdollisten haittatapahtumien seuraamiseksi.

Kaikki kelvolliset koehenkilöt saavat doksisykliinihyklaattia (100 mg kahdesti päivässä) sekä TUDCA:ta 250 mg kolme kertaa päivässä suun kautta. Hoito aloitetaan doksisykliinillä 100 mg vuorokaudessa 1 viikon ajan sietokyvyn arvioimiseksi, minkä jälkeen hoitoa lisätään kahteen kertaan vuorokaudessa viikolla 2, minkä jälkeen toistetaan BUN-, kreatiniini-, elektrolyytti- ja maksan toimintakokeet. Jos ne ovat stabiileja, TUDCA:ta lisätään yllä olevalla annoksella ja yhdistelmää annetaan 17,5 kuukauden ajan. TUDCA:ta, joka on formuloitu 250 mg:n kapseleiksi, tarjotaan ilmoittautumisen yhteydessä ja myöhemmillä opintokäynneillä. Doksisykliiniä määrätään potilaan oman apteekin kautta, koska se on laajalti saatavilla oleva lääke ja sitä käytetään jo yksittäisenä lääkkeenä joillakin sydämen amyloidoosipotilailla (mukaan lukien omassa ohjelmassamme).

Potilailla, joilla doksisykliini on huonosti siedetty maha-suolikanavan oireiden ja/tai lievän, ohimenevän verisolumäärän laskun vuoksi, hoito-ohjelmaa muutetaan Obicin et al. ohjeen mukaisesti ja doksisykliiniä annetaan syklisesti (200 mg/vrk 28 päivää kuuden viikon välein 18 kuukauteen asti). Näille potilaille TUDCA:ta annetaan edelleen 250 mg:na kolme kertaa vuorokaudessa.

Seuraavat tutkimustoimenpiteet suoritetaan aikataulun mukaisilla vierailuilla. Osallistumisen arviointi

Suostumuksen saatuaan koehenkilöt käyvät läpi:

1. Lääkärintarkastus
2. EKG
3. Elämänlaatukysely (SF-36)
4. Täydellinen kaikututkimus (normaali kliininen käytäntö)
5. Seerumin kreatiniini, ASAT, ALT, kokonaisbilirubiini, CBC, NT-proBNP, troponiini I, alkalinen fosfataasi ja raskaustesti (jos sovellettavissa)

6 kuukauden vierailut

Kuuden kuukauden välein koehenkilöt seuraavat tutkijan kanssa tavanomaista verityötä ja fyysistä tutkimusta, hoidon siedettävyyden arvioimista ja kaikukardiogrammia. ) .

Puhelinyhteydet Kolmen kuukauden puhelinyhteydet klinikkakäyntien välillä hoitaa tutkimuskoordinaattori hoidon turvallisuuden seurantaa varten. IRB:lle IRB-sääntöjen mukaisesti.

Ekokardiogrammit luetaan sokeasti standardikaikukardiografisten parametrien määrittämiseksi painottaen niitä, jotka voivat muuttua progressiivisessa sydämen amyloidoosissa (LV-seinämän keskimääräinen paksuus, kvantitatiivinen LV-ejektiofraktio, LV-mitat jne.).

Tutkimuksen päätepisteet Vaste arvioidaan 12. kuukaudessa niiden koehenkilöiden prosentuaalisen osuuden avulla, joiden kaikukardiografiset parametrit ovat vakaita, kuten alun perin määriteltiin 40 potilaan sarjakaikututkimuksella tutkittujen potilaiden perusteella. Analyysi suoritetaan sekä sen ryhmän prosenttiosuuden arvioimiseksi, jonka sydämen toiminta pysyy vakaana, että analyysinä sydämen kaikuparametrien keskimääräisestä muutoksesta historialliseen kontrolliryhmään verrattuna. Myös lääkehoidon siedettävyyden yksityiskohdat analysoidaan. Potilaat jatkavat tutkimuksessa vielä 6 kuukautta (hoidon kesto 18 kuukautta) ja toistetaan (toissijainen) samojen parametrien analyysi 18 kuukauden kuluttua (toissijainen päätetapahtuma).

.

Koehenkilöt, jotka keskeyttävät tutkimukseen osallistumisen ennenaikaisesti huume-intoleranssin vuoksi, käyvät läpi koko tutkimuspaikan vierailuarvioinnin, jos se on sopivaa. Tämä arviointi sisältää rutiinitutkimukset kuuden kuukauden välein, lukuun ottamatta uusinta kaikututkimusta, jos sellainen on tehty viimeisen 4 kuukauden aikana.

Tehokkuuden havainnot ja mittaukset Tehokkuuden arviointia varten koehenkilöitä haastatellaan ja tutkitaan 6 kuukauden välein. 0, 6, 12 ja 18 kuukauden iässä saadut sydämen kaikukuvat analysoidaan standardimittauksilla sekä venymäkuvauksella käyttämällä erityistä Echo-Pac-analyysijärjestelmää. Sydämen biomarkkerit otetaan 6 kuukauden välein.

SF-36 Life Quality of Life -kyselylomakkeet annetaan lähtötilanteessa ja 6, 12 ja 18 kuukauden kuluttua.