Doxycyclin und TUDCA bei Patienten mit Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie

Primäre Ziele Die Studie dient der prospektiven Bewertung der Wirksamkeit von Doxycyclin und TUDCA, die zusammen verschrieben werden, auf das Fortschreiten der Herzerkrankung bei Patienten mit seniler systemischer Amyloidose oder familiärer Amyloidose aufgrund einer TTR-Mutation. Die Definition der Progression wird in erster Linie durch echokardiographische Indizes sowie durch serielle kardiale Biomarker, insbesondere NT-proBNP, definiert.

. Echokardiographische Details

. Gemessen werden die Standardparameter Wandstärke, Kammergröße, dopplerechokardiographische Beurteilung der Herzklappenfunktion und diastolische Funktion.

Der primäre Endpunkt ist die Ansprechrate auf die Behandlung mit Doxycyclin + TUDCA in Monat 12 und 18, basierend auf echokardiographischen Befunden. Da die genauen echokardiographischen Befunde die Definition eines Responders bestimmen, wird hier eine ungefähre Zahl angegeben, auf der die Progression basiert, basierend auf unseren früheren, vorläufigen Daten. Als Responder wird ein Patient mit echokardiographischem Nachweis der Stabilität der Speckle-Strain-Parameter nach 12 Monaten Therapie mit Doxycyclin/TUDCA definiert. Basierend auf unseren Vorarbeiten wird dies derzeit als Änderung der absoluten Längsdehnung von < -2% definiert, die Verwendung dieses Parameters kann sich jedoch nach der Analyse von Teil 1 geringfügig ändern.

Sekundäre Endpunkte

Sekundäre Endpunkte der Studie sind:

• um die Verträglichkeit und Sicherheit der Behandlung zu beurteilen, basierend auf der Bewertung der Entwicklung anerkannter Nebenwirkungen, wie Lichtempfindlichkeit, Arzneimittelempfindlichkeit, gastrointestinale Störungen und Superinfektion, sowie anderer unerwarteter Wirkungen, die möglicherweise auf die Therapie zurückgeführt werden.
• um die Veränderung der QoL (SF-36-Skala) gegenüber dem Ausgangswert in den Monaten 6, 12 und 18 zu beurteilen;

Dies ist ein 18-monatiger offener Behandlungszeitraum, in dem Doxycyclin (100 mg zweimal täglich) und TUDCA (250 mg dreimal täglich) 30 Patienten mit SSA-Amyloidose und 10 Patienten mit ATTR-Amyloidose verabreicht werden. Die Probanden werden zu Studienbeginn und dann nach 6, 12 und 18 Monaten Behandlung mit Doxycyclin plus TUDCA oder zum Zeitpunkt des vorzeitigen Abbruchs der Behandlung bewertet. Monatliche Telefonkontakte und regelmäßige Blutuntersuchungen werden durchgeführt, um mögliche unerwünschte Ereignisse zu überwachen.

Alle in Frage kommenden Probanden erhalten Doxycyclinhyclat (100 mg zweimal täglich) sowie TUDCA 250 mg dreimal täglich oral. Die Behandlung wird mit Doxycyclin 100 mg täglich für 1 Woche begonnen, um die Verträglichkeit zu beurteilen, und dann für Woche 2 auf zweimal täglich erhöht, woraufhin wiederholte Bluttests von BUN, Kreatinin, Elektrolyten und Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wenn diese stabil sind, wird TUDCA in der oben genannten Dosis hinzugefügt und die Kombination für 17,5 Monate verabreicht. TUDCA, formuliert in Kapseln mit 250 mg, wird bei der Einschreibung und bei späteren Studienbesuchen bereitgestellt. Doxycyclin wird über die eigene Apotheke des Patienten verschrieben, da es sich um ein weit verbreitetes Medikament handelt und es bereits als Monotherapie bei einigen Patienten mit kardialer Amyloidose eingesetzt wird (auch in unserem eigenen Programm).

Bei Patienten, bei denen Doxycyclin aufgrund von gastrointestinalen Symptomen und/oder leichter, vorübergehender Abnahme der Blutzellzahl schlecht vertragen wird, wird das Behandlungsschema gemäß dem Protokoll von Obici et al. modifiziert und Doxycyclin wird zyklisch verabreicht (200 mg/Tag für 28 Tage alle sechs Wochen bis 18 Monate). Bei diesen Patienten wird TUDCA weiterhin mit 250 mg dreimal täglich verabreicht.

Die folgenden Studienverfahren werden bei geplanten Besuchen durchgeführt. Eingangsbewertung

Nach Einholung der Zustimmung werden die Probanden unterzogen:

1. Körperliche Untersuchung
2. EKG
3. Fragebogen zur Lebensqualität (SF-36)
4. Eine vollständige echokardiographische Untersuchung (klinische Standardpraxis)
5. Serumkreatinin, AST, ALT, Gesamtbilirubin, CBC, NT-proBNP, Troponin I, alkalische Phosphatase und Schwangerschaftstest (falls zutreffend)

6-monatige Besuche

Alle 6 Monate werden die Probanden mit dem Prüfarzt für standardmäßige Blutuntersuchungen und körperliche Untersuchungen nachuntersucht, um die Verträglichkeit der Behandlung zu beurteilen und ein Echokardiogramm zu erstellen. ) .

Telefonkontakte 3-monatliche Telefonkontakte zwischen den Klinikbesuchen werden vom Forschungskoordinator zur Überwachung der Behandlungssicherheit durchgeführt. an das IRB gemäß den IRB-Vorschriften.

Echokardiogramme werden blind gelesen, um echokardiographische Standardparameter zu bestimmen, wobei der Schwerpunkt auf denen liegt, die sich bei fortschreitender kardialer Amyloidose ändern können (mittlere LV-Wanddicke, quantitative LV-Ejektionsfraktion, LV-Abmessungen usw.).

Studienendpunkte Das Ansprechen wird in Monat 12 anhand des Prozentsatzes der Probanden mit stabilen echokardiographischen Parametern bewertet, wie anfänglich basierend auf den 40 Patienten, die durch serielle Echokardiographie untersucht wurden. Die Analyse wird sowohl als Bewertung des Prozentsatzes der Gruppe, deren Herzfunktion stabil bleibt, als auch als Analyse der mittleren Veränderung der echokardiographischen Parameter im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe durchgeführt. Details zur Verträglichkeit des Arzneimittelregimes werden ebenfalls analysiert. Die Patienten werden weitere 6 Monate an der Studie teilnehmen (Behandlungsdauer 18 Monate) mit einer wiederholten (sekundären) Analyse derselben Parameter nach 18 Monaten (sekundärer Endpunkt).

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Probanden, die die Teilnahme an der Studie aufgrund einer Arzneimittelunverträglichkeit vorzeitig abbrechen, werden, sofern dies akzeptabel ist, einer vollständigen Bewertung des Besuchs vor Ort unterzogen. Diese Bewertung umfasst die routinemäßigen 6-Monats-Tests, mit Ausnahme eines wiederholten Echokardiogramms, falls eines in den letzten 4 Monaten durchgeführt wurde.

Wirksamkeitsbeobachtungen und -messungen Zur Bewertung der Wirksamkeit werden die Probanden alle 6 Monate befragt und untersucht. Echokardiogramme, die nach 0, 6, 12 und 18 Monaten erhalten wurden, werden für Standardmessungen sowie durch Belastungsbildgebung mit einem speziellen Echo-Pac-Analysesystem analysiert. Kardiale Biomarker werden alle 6 Monate erhalten.

SF-36-Fragebögen zur Lebensqualität werden zu Studienbeginn und nach 6, 12 und 18 Monaten verabreicht.