Doxycyklin a TUDCA u pacientů s transthyretinovou amyloidní kardiomyopatií

Primární cíle Studie je navržena tak, aby prospektivně vyhodnotila účinnost doxycyklinu a TUDCA, předepisovaných společně, na progresi srdečního onemocnění u pacientů se senilní systémovou amyloidózou nebo familiární amyloidózou v důsledku mutace TTR. Definice progrese bude definována především echokardiografickými indexy a také sériovými srdečními biomarkery, konkrétně NT-proBNP.

. Echokardiografické detaily

. Budou měřeny standardní parametry tloušťky stěny, velikost komory, dopplerovské echokardiografické hodnocení chlopenní funkce a diastolické funkce.

Primárním cílovým parametrem je míra odpovědi na léčbu doxycyklinem + TUDCA ve 12. a 18. měsíci na základě echokardiografických nálezů. Vzhledem k tomu, že přesné echokardiografické nálezy určí definici respondéra, bude zde uveden přibližný údaj, na kterém je založena progrese, na základě našich předchozích předběžných údajů. Respondent bude definován jako pacient s echokardiografickým průkazem stability parametrů skvrnitosti po 12 měsících léčby doxycyklinem/TUDCA. Na základě naší předběžné práce je to v současnosti definováno jako změna absolutního podélného přetvoření < -2 %, ale použití tohoto parametru se může po analýze části 1 mírně změnit.

Sekundární koncové body

Sekundárními cílovými body studie jsou:

• k posouzení snášenlivosti a bezpečnosti léčby na základě vyhodnocení vývoje uznaných vedlejších účinků, jako je fotosenzitivita, citlivost na léky, gastrointestinální poruchy a superinfekce, stejně jako jakékoli další neočekávané účinky potenciálně připisované terapii.
• zhodnotit změnu od výchozí hodnoty v QoL (škála SF-36) v 6., 12. a 18. měsíci;

Toto je 18měsíční, otevřené léčebné období, ve kterém jsou doxycyklin (100 mg dvakrát denně) a TUDCA (250 mg, třikrát denně) podávány 30 souhlasným subjektům s SSA amyloidózou a 10 subjektům s ATTR amyloidózou. Subjekty budou hodnoceny na začátku a poté po 6, 12 a 18 měsících léčby doxycyklinem plus TUDCA nebo v době předčasného ukončení léčby. Měsíční telefonické kontakty a pravidelné krevní testy budou prováděny pro sledování potenciálních nežádoucích účinků.

Všichni způsobilí jedinci budou dostávat doxycyklin hyklát (100 mg dvakrát denně) a také TUDCA 250 mg třikrát denně perorálně. Léčba bude zahájena doxycyklinem 100 mg denně po dobu 1 týdne, aby se zhodnotila tolerance, a poté bude zvýšena na dvakrát denně po dobu 2. týdne, po kterém budou opakovány krevní testy BUN, kreatininu, elektrolytů a jaterních funkčních testů. Pokud jsou stabilní, přidá se TUDCA ve výše uvedené dávce a kombinace bude podávána po dobu 17,5 měsíce. TUDCA, formulovaná v kapslích po 250 mg, bude poskytnuta při registraci a při následných studijních návštěvách. Doxycyklin bude předepisován prostřednictvím pacientovy vlastní lékárny, protože jde o široce dostupný lék a u některých pacientů se srdeční amyloidózou se již používá samostatně (včetně našeho vlastního programu).

U pacientů, u kterých je doxycyklin špatně snášen kvůli gastrointestinálním symptomům a/nebo mírnému přechodnému snížení počtu krvinek, bude schéma léčby upraveno podle protokolu Obici et al a doxycyklin bude podáván cyklicky (200 mg/den pro 28 dní každých šest týdnů až do 18 měsíců). U těchto pacientů bude TUDCA nadále podávána v dávce 250 mg třikrát denně.

Následující studijní postupy budou prováděny při plánovaných návštěvách. Vstupní hodnocení

Po získání souhlasu podstoupí subjekty:

1. Vyšetření
2. EKG
3. Dotazník kvality života (SF-36)
4. Kompletní echokardiografická studie (standardní klinická praxe)
5. Sérový kreatinin, AST, ALT, celkový bilirubin, CBC, NT-proBNP, troponin I, alkalická fosfatáza a těhotenský test (pokud existuje)

6měsíční návštěvy

Každých 6 měsíců budou subjekty sledovány u zkoušejícího za účelem standardního vyšetření krve a fyzikálního vyšetření, aby se vyhodnotila snášenlivost léčby a aby byl proveden echokardiogram. ).

Telefonické kontakty 3-měsíční telefonické kontakty mezi návštěvami kliniky bude provádět koordinátor výzkumu pro sledování bezpečnosti léčby. k IRB, podle předpisů IRB.

Echokardiogramy budou odečítány naslepo za účelem stanovení standardních echokardiografických parametrů, s důrazem na ty, které se mohou měnit při progresivní srdeční amyloidóze (průměrná tloušťka stěny LK, kvantitativní ejekční frakce LK, rozměry LK atd.).

Koncové body studie Odpověď bude vyhodnocena ve 12. měsíci pomocí procenta subjektů se stabilitou echokardiografických parametrů, jak byly původně definovány na základě 40 pacientů studovaných sériovou echokardiografií. Analýza bude provedena jednak jako hodnocení procenta skupiny, jejíž srdeční funkce zůstává stabilní, a jednak jako analýza průměrné změny echokardiografických parametrů ve srovnání s historickou kontrolní skupinou. Budou také analyzovány podrobnosti o snášenlivosti lékového režimu. Pacienti budou pokračovat ve studii dalších 6 měsíců (trvání léčby 18 měsíců) s opakovanou (sekundární) analýzou stejných parametrů po 18 měsících (sekundární cíl).

.

Subjekty, které předčasně přeruší účast ve studii z důvodu nesnášenlivosti léku, podstoupí, pokud to bude souhlasit, úplné hodnocení návštěvy místa studie. Toto vyšetření bude zahrnovat rutinní 6měsíční testy s vyloučením opakovaného echokardiogramu, pokud byl proveden v posledních 4 měsících.

Pozorování a měření účinnosti Pro hodnocení účinnosti budou subjekty každých 6 měsíců dotazovány a vyšetřovány. Echokardiogramy získané v 0., 6., 12. a 18. měsíci budou analyzovány pro standardní měření a také zobrazením napětí pomocí speciálního analytického systému Echo-Pac. Srdeční biomarkery budou získávány každých 6 měsíců.

Dotazníky kvality života SF-36 budou podávány na začátku a po 6, 12 a 18 měsících.