Доксициклин и TUDCA у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией

Основные цели. Исследование предназначено для проспективной оценки эффективности доксициклина и TUDCA, назначаемых вместе, на прогрессирование заболевания сердца у пациентов со старческим системным амилоидозом или семейным амилоидозом, вызванным мутацией TTR. Определение прогрессирования будет определяться, в первую очередь, эхокардиографическими показателями, а также серийными сердечными биомаркерами, в частности NT-proBNP.

. Эхокардиографические детали

. Будут измеряться стандартные параметры толщины стенки, размер камеры, допплерэхокардиографическая оценка функции клапанов и диастолической функции.

Первичной конечной точкой является частота ответа на лечение доксициклином + TUDCA через 12 и 18 месяцев, основанная на данных эхокардиографии. Поскольку точные результаты эхокардиографии будут определять определение ответчика, здесь будет приведена приблизительная цифра, на которой основано прогрессирование, основанное на наших предыдущих предварительных данных. Ответчик будет определен как пациент с эхокардиографическими данными о стабильности параметров деформации спеклов через 12 месяцев терапии доксициклином/ТУДХК. Основываясь на нашей предварительной работе, в настоящее время это определяется как изменение абсолютной продольной деформации <-2%, но использование этого параметра может немного измениться после анализа части 1.

Дополнительные конечные точки

Вторичными конечными точками исследования являются:

• для оценки переносимости и безопасности лечения на основе оценки развития выявленных побочных эффектов, таких как фотосенсибилизация, чувствительность к лекарственным средствам, желудочно-кишечные расстройства и суперинфекция, а также любых других неожиданных эффектов, потенциально связанных с терапией.
• оценить изменение качества жизни по сравнению с исходным уровнем (шкала SF-36) через 6, 12 и 18 месяцев;

Это 18-месячный открытый период лечения, в течение которого доксициклин (100 мг два раза в день) и TUDCA (250 мг, три раза в день) вводят 30 добровольным добровольцам с SSA-амилоидозом и 10 субъектам с ATTR-амилоидозом. Субъектов будут оценивать на исходном уровне, а затем через 6, 12 и 18 месяцев лечения доксициклином плюс TUDCA или во время преждевременного прекращения лечения. Ежемесячные телефонные контакты и регулярные анализы крови будут проводиться для отслеживания возможных побочных эффектов.

Все подходящие субъекты будут получать доксициклина гиклат (100 мг два раза в день), а также TUDCA 250 мг три раза в день перорально. Лечение будет начато с доксициклина 100 мг в день в течение 1 недели для оценки переносимости, а затем будет увеличено до двух раз в день в течение 2 недели, после чего будут проведены повторные анализы крови на мочевину, креатинин, электролиты и тесты функции печени. Если они стабильны, будет добавлена ​​TUDCA в вышеуказанной дозе, и комбинация будет вводиться в течение 17,5 месяцев. TUDCA, приготовленная в капсулах по 250 мг, будет предоставляться при зачислении и во время последующих визитов в рамках исследования. Доксициклин будет выписываться в собственной аптеке пациента, так как это широко доступный препарат, который уже используется в качестве монотерапии у некоторых пациентов с амилоидозом сердца (в том числе в рамках нашей собственной программы).

У пациентов, у которых доксициклин плохо переносится из-за желудочно-кишечных симптомов и/или легкого преходящего снижения числа клеток крови, схема лечения будет изменена в соответствии с протоколом Obici et al., и доксициклин будет назначаться циклически (200 мг/день в течение 28 дней каждые шесть недель до 18 месяцев). У этих пациентов TUDCA будет по-прежнему вводиться в дозе 250 мг три раза в день.

Следующие процедуры исследования будут выполняться во время плановых посещений. Вступительная оценка

После получения согласия субъекты будут проходить:

1. Физикальное обследование
2. ЭКГ
3. Опросник качества жизни (SF-36)
4. Полное эхокардиографическое исследование (стандартная клиническая практика)
5. Креатинин сыворотки, АСТ, АЛТ, общий билирубин, общий анализ крови, NT-proBNP, тропонин I, щелочная фосфатаза и тест на беременность (если применимо)

6-месячные визиты

Каждые 6 месяцев субъекты будут наблюдаться у исследователя для стандартного анализа крови и физического осмотра, чтобы оценить переносимость лечения и сделать эхокардиограмму. ).

Телефонные контакты Раз в три месяца между визитами в клинику контакты по телефону будет осуществлять координатор исследования для мониторинга безопасности лечения. в IRB в соответствии с правилами IRB.

Эхокардиограммы будут считываться вслепую для определения стандартных эхокардиографических параметров с акцентом на те, которые могут изменяться при прогрессирующем сердечном амилоидозе (средняя толщина стенки ЛЖ, количественная фракция выброса ЛЖ, размеры ЛЖ и т. д.).

Конечные точки исследования Ответ будет оцениваться через 12 месяцев с помощью процентной доли субъектов со стабильными эхокардиографическими параметрами, первоначально определенными на основе 40 пациентов, исследованных с помощью серийной эхокардиографии. Анализ будет выполняться как для оценки процента группы, чья сердечная функция остается стабильной, так и для анализа среднего изменения эхокардиографических параметров по сравнению с исторической контрольной группой. Также будут проанализированы детали переносимости режима приема лекарств. Пациенты продолжат участие в исследовании еще в течение 6 месяцев (продолжительность лечения 18 месяцев) с повторным (вторичным) анализом тех же параметров через 18 месяцев (вторичная конечная точка).

.

Субъекты, прекратившие участие в исследовании досрочно из-за непереносимости лекарств, должны, если они согласятся, пройти полную оценку посещения исследовательского центра. Эта оценка будет включать рутинные 6-месячные тесты, за исключением повторной эхокардиограммы, если она проводилась в последние 4 месяца.

Наблюдения за эффективностью и измерения Для оценки эффективности субъектов будут опрашивать и осматривать каждые 6 месяцев. Эхокардиограммы, полученные в возрасте 0, 6, 12 и 18 месяцев, будут проанализированы для стандартных измерений, а также с помощью визуализации деформации с использованием специальной системы анализа Echo-Pac. Сердечные биомаркеры будут получать каждые 6 месяцев.

Опросники качества жизни SF-36 будут проводиться на исходном уровне, а также через 6, 12 и 18 месяцев.