Bortezomib i sen antistoffmediert nyretransplantasjonsavvisning (BORTEJECT)

Bakgrunn

Nyere studier har understreket en dominerende rolle av alloimmun skade som en ledende årsak til langsiktig grafttap ved nyretransplantasjon. I denne forbindelse har dannelsen av antistoffer mot spesifikke polymorfe donorantigener, vanligvis humane leukocyttantigener (HLA), vist seg å være en viktig utløser for transplantatavvisning (Colvin, RB et al. 2007).

Humoral avvisning (antistoffmediert avvisning; AMR) av organtransplantasjoner er etablert for å utgjøre en egen avstøtningsenhet, og de siste årene er nøyaktige biopsibaserte (C4d) og serologiske kriterier for denne avvisningstypen definert for å gi et verdifullt grunnlag for målrettede behandling (Sis, B et al. 2010). Det har blitt tydelig at en betydelig andel av mottakerne utvikler trekk ved AMR sent etter transplantasjon, en prosess som kulminerer i kronisk irreversibel vevsskade, graftdysfunksjon og tap (Mauiyyedi, S et al. 2001). Faktisk er det studier som tyder på at nydannede donorspesifikke antistoffer (DSA) representerer den primære årsaken til sent transplantattap (Einecke, G et al. 2009).

I motsetning til tidlig akutt AMR, hvor det eksisterer ulike behandlingsprotokoller inkludert immunadsorpsjon, intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) eller CD20-antistoff (Rituximab), gjenstår det fortsatt å etablere passende målrettet behandling for sen AMR (Vo, A et al. 2008).

I en tidligere ukontrollert studie av 11 nyretransplanterte pasienter med avansert C4d-positiv kronisk AMR fant vi at konvertering av Cyclosporine A og Azatioprin-basert basal immunsuppresjon til takrolimus og mykofenolat-mofetil (MMF) ikke hadde noen innvirkning på DSA-nivåer og graftytelse. (Schwarz, C et al. 2006). Våre observasjoner, som er i en viss kontrast til en tidligere liten studie (Theruvath, TP et al. 2001), antydet at enkle konverteringsstrategier kanskje ikke er tilstrekkelig for å forbedre pågående sen AMR.

Begrunnelse

Nylig rapporterte vi om behandlingen med Bortezomib, en proteasomhemmer, hos en pasient diagnostisert med avansert kronisk aktiv C4d-positiv AMR (Schwaiger, E et al. 2011). Hos denne pasienten førte en enkelt syklus med Bortezomib til en imponerende reduksjon i DSA-nivåer og en fullstendig forsvinning av kapillære C4d-avleiringer i en oppfølgingsbiopsi. En bemerkelsesverdig observasjon var også den stabile reduksjonen i proteinuri. Som forventet forble avanserte kroniske lesjoner (alvorlig transplantasjonsglomerulopati) uendret hos denne pasienten. Likevel, 16 måneder etter behandling, stabiliserte nyrefunksjonen seg og protein/kreatinin-forholdet var fortsatt halvparten av startverdien på 4000 mg/g.

Objektiv

Hovedmålet med denne etterforskerdrevne, randomiserte prospektive dobbeltblinde, placebokontrollerte studien er å vurdere effektiviteten til det innovative konseptet med proteasomhemming med Bortezomib i behandlingen av sen AMR. Vår primære hypotese er at ved å hemme DSA-produksjonen av plasmaceller, kan Bortezomib stanse progresjonen av pågående graftskade og dysfunksjon.

Studere design

Studien (forventet varighet er 36 måneder) vil bli utført i to hovedtrinn, del A og B.

Del A:

Denne delen består av en tverrsnittsscreeningsanalyse av en stor kohort på ca. 1000 nyretransplanterte fra vår poliklinikk for forekomst av sen AMR.

Del A: Mål

Vi vil screene nyretransplanterte for tilstedeværelsen av sirkulerende DSA og biopsitrekk ved sen AMR. Viktige inklusjonskriterier er et fungerende transplantat > 6 måneder etter transplantasjon og en eGFR over 20 ml/min/1,73m2. GFR-terskelen ble valgt for å unngå inkludering av transplantasjoner som viser en høy grad av irreversibel kronisk skade. For pasienter med svært avansert transplantatskade kan det ikke lenger forventes en bærekraftig behandlingsfordel.

Del A: Betraktninger om prøvestørrelse

Omtrent 90 % av 1000 mottakere som er tilgjengelige for en forhåndsscreening vil være kvalifisert for HLA-antistofftesting. Hos minst 10 % (n≥90) av testede pasienter kan DSA-deteksjon forventes (Lachmann, N et al. 2009). Vi estimerer biopsibaserte sene AMR-trekk hos minst 60 % av de DSA-positive pasientene (Hidalgo, LG et al. 2009). Derfor vil minst 50 pasienter være kvalifisert for inkludering i del B, den randomiserte kontrollerte studien.

Del A: Metodikk

Estimering av GFR eGFR vil bli beregnet ved å bruke Mayo-ligningen. For nyretransplantasjoner ble denne ligningen rapportert å være overlegen med hensyn til estimeringer av GFR-hellinger (Rule, AD et al. 2004).

DSA-screening:

Serum oppnådd i sammenheng med en rutinemessig poliklinisk laboratoriekontroll (10 ml blod; ingen ekstra venepunktur) vil forhåndsscreenes for anti-HLA immunoglobulin G (IgG) alloantistoffer ved bruk av LabScreenMixed-analyser (One Lambda, Canoga Park, CA, USA). For identifikasjon av HLA-antigen/allelspesifisiteter, vil pre-screen-positive prøver bli gjenstand for enkelt-antigen flow-bead (SAFB) testing (LABscreen Single Antigen assays, One Lambda). SAFB-resultater vil bli dokumentert som gjennomsnittlige fluorescensintensiteter (MFI), og MFI-nivåer >500 vil bli vurdert å være positive. Donorspesifisitet vil bli definert i henhold til HLA-typingsresultater fra donor og mottaker. Nivåer av virtuelle panelreaktive antistoffer (PRA) vil bli beregnet ved hjelp av spesifikke programvareverktøy (http://www.eurotransplant.eu).

Nyrebiopsier:

Alle biopsier vil bli utført under lokalbedøvelse (lidokain) ved bruk av ultralydveiledet perkutane teknikker (to kjerner per biopsi). Etter biopsi vil pasientene overvåkes nøye i minst 6 timer for eventuelle komplikasjoner.

Biopsier vil bli evaluert på standard parafininnstøpte snitt og ved elektronmikroskopi.

(i) Histomorfologiske, (ii) elektronmikroskopiske og (iii) immunhistokjemiske kriterier vil bli brukt for å vurdere en poengsum for sen AMR.

Del B:

Dette er en fase IIa, proof of concept, randomisert prospektiv, dobbeltblind, placebokontrollert studie.

Den vil undersøke om behandling med Bortezomib er i stand til å stoppe progresjonen av sen AMR. Vi planlegger å inkludere 44 pasienter i denne studien.

Del B: Mål

For å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Bortezomib på allograftutfall hos mottakere med sen AMR.

Del B: Randomisering

44 pasienter vil bli randomisert sentralt ved hjelp av datatildeling mellom to studiearmer (Bortezomib versus Placebo) ved bruk av et 1:1 randomiseringsskjema. For å unngå skjevheten til ubalanserte baselinevariabler som potensielt påvirker behandlingsresponsene, vil stratifisering utføres for eGFR (> versus <50 ml/min/1,73) m2) og tilstedeværelse eller fravær av Banff I T-celle-mediert avvisning (indeksbiopsi).

For hver pasient vil en studie-ID bli tildelt. De deltakende etterforskerne og pasientene vil bli blindet for gruppetildeling inntil studien er fullført.

Del B: Intervensjon

Behandling med Bortezomib eller Placebo. Pasienter som er allokert til intervensjonsgruppen vil motta to sykluser med Bortezomib med et intervall på 3 måneder. Hver syklus vil bestå av Bortezomib 1,3 mg/m2 administrert to ganger ukentlig på dag 1, 4 og dag 8, 11. Bortezomib vil bli gitt som injeksjon intravenøst ​​(innen 3-5 sekunder). Bortezomib-behandlede pasienter vil få oral antiviral profylakse for å forhindre utvikling av herpes zoster-infeksjon: Valacyclovir 500 mg per dag (eGFR <30 ml/min/1,73) m2: 250 mg per dag) i 3 uker etter start av hver syklus. Pasienter som er allokert til kontrollgruppen vil få oral placebo i stedet for Valacyclovir profylakse.

I henhold til vår senterstandard, ved diagnostisering av sen AMR, får alle mottakere (begge studiegrupper) behandling med en kalsineurinhemmer (Tacrolimus eller Cyclosporine A) eller en pattedyr Target of Rapamycin (mTOR)-hemmer (Everolimus eller Sirolimus), uten Azathioprin eller MMF, vil motta MMF (initielt 2 x 500 mg per dag; i fravær av gastrointestinale bivirkninger og signifikant leukopeni eller trombocytopeni trinnvis økning av dosen til 2 x 1000 mg per dag) for å unngå underimmunsuppresjon. Mottakere som avvennes fra steroider vil få lavdose Prednisolon (initiering med 10 mg/dag, trappet ned til 5 mg/dag innen 4 uker).

Del B: Prøvestørrelsesberegninger, effektberegning, statistisk metodikk og interimanalyser

Pilotstudier med data fra OEDTR (OEsterreichische Dialysis and Transplant Registry) ble utført for å estimere eGFR-nedgangen og variansen til sekvensielle eGFR-bestemmelser. Ved bruk av kun én eGFR-bestemmelse etter to år som primært endepunkt, viste analyser et upraktisk høyt antall prøvestørrelser under antagelse om en median behandlingseffekt av Bortezomib (0,5 SD). Derfor vil forskjellen i helning av halvårlig bestemt eGFR mellom de to behandlingsgruppene bli brukt som kvantitativt resultatmål. Blandede lineære modeller for longitudinelle data ble brukt til analyser. Effektberegning ved bruk av en autoregressiv kovariansmatrise av første orden ved bruk av en korrelasjon på 0,9, en alfa på 0,05 for interaksjonsperioden for behandling og tid og en slitasje på 8 % per år viste at 2 x 22 forsøkspersoner ville være nødvendig for å avdekke en forskjell i GFR-hellinger på 5ml/min/år med en kraft på 80%.

For å gi en solid bakgrunn for kraftanalysen vår, analyserte vi på nytt en stor retrospektiv transplantasjonskohort (transplantasjon og oppfølging ved Medical University Vienna. Evaluering av virkningen av sen (> 6 måneder) (C4d-positiv) AMR på den kliniske ytelsen til nyre-allotransplantater en GFR-helling på -8,2 ml/år (over en oppfølging på 6 år), sammenlignet med en helning på - Det ble observert 1,8 ml/min/år hos ikke-biopsierte og -2,8 ml/min hos pasienter med biopsi C4d-negative.

Alle analyser vil bli utført etter intention-to-treat-prinsippet. Kontinuerlige data vil bli analysert med t-test, kategoriske data ved en kjikvadrattest eller Fishers eksakte test når det er hensiktsmessig. Analysen av kreatininbanene stratifisert ved behandling (og til slutt ved baseline GFR og T-cellemediert avvisning) vil bli utført av en blandet lineær modell med tid og terapi som uavhengige parametere. De mest anvendelige kovariansmatrisene vil bli bestemt ved grafisk analyse og evaluert av log sannsynlig hetteforhold.

Denne studien vil bli overvåket av et uavhengig data- og sikkerhetsovervåkingsstyre (DSMB) ved Medical University of Vienna (MUW). Interimanalyser vil bli utført av DSMB etter fullføring av 10 og 20 tilfeller i behandlingsgruppen. Lan & DeMets utvidelse av O'Brian-Fleming stoppreglene vil bli brukt (DeMets, LD et al. 1994). Studien vil bli stoppet hvis den observerte p-verdien er <0,00001 (første interimanalyse etter 10 pasienter) eller <0,00305 (andre interimanalyse etter 20 pasienter).

Del B: Bivirkninger (AE)

De mest sannsynlige bivirkningene forårsaket av Bortezomib (vanligvis forbigående) er mild til moderat trombopeni og leukopeni, nedsatt appetitt, gastrointestinale bivirkninger (oppkast, kvalme, diaré), tretthet, perifer nevropati og andre nevrologiske symptomer som hodepine, svimmelhet, tremor og hypotensjon. . Forsterket immunsuppresjon kan være assosiert med økt risiko for infeksjon (vanlig: herpes zoster, herpes simplex, lungebetennelse, bronkitt, bihulebetennelse, nasofaryngitt). Derfor vil en nøye pasientoppfølging inkludere en tett overvåking for smittsomme komplikasjoner (bakterielle, virale og soppinfeksjoner). Valacyclovir tilpasset nyrefunksjon vil bli tilsatt for å forhindre forekomst av herpesvirusinfeksjoner (herpes zoster).

De mest sannsynlige bivirkningene forårsaket av Valacyclovir er hodepine, kvalme, gastrointestinale bivirkninger (oppkast, diaré, magesmerter), svimmelhet, hallusinasjoner, forvirring, endringer i antall blodceller (leukocytopeni, trombocytopeni, anemi), økte lever- og nyreparametre og feber .