Bortezomib késői antitest által közvetített vesetranszplantációs kilökődésben (BORTEJECT)

Háttér

A legújabb tanulmányok aláhúzták az alloimmun sérülés domináns szerepét, mint a vesetranszplantáció során bekövetkező hosszú távú graftvesztés egyik vezető okát. Ebből a szempontból a specifikus polimorf donor antigének, általában humán leukocita antigének (HLA) elleni antitestek képződése a graft kilökődésének fontos kiváltó oka (Colvin, RB et al. 2007).

A szervátültetések humorális kilökődését (antitest-mediált kilökődés; AMR) külön kilökődési entitásként határozták meg, és az elmúlt években pontos biopszián alapuló (C4d) és szerológiai kritériumokat határoztak meg erre a kilökődési típusra, hogy értékes alapot biztosítsanak a célzott kilökődéshez. kezelés (Sis, B et al. 2010). Nyilvánvalóvá vált, hogy a recipiensek jelentős részénél a transzplantáció után későn alakulnak ki AMR-jellemzők, amely folyamat krónikus irreverzibilis szövetkárosodáshoz, graft diszfunkcióhoz és elvesztéshez vezet (Mauiyyedi, S et al. 2001). Valójában vannak olyan tanulmányok, amelyek azt sugallják, hogy az újonnan képződött donor-specifikus antitestek (DSA) jelentik a késői graft elvesztésének elsődleges okait (Einecke, G et al. 2009).

Ellentétben a korai akut AMR-rel, ahol különféle kezelési protokollok, köztük immunadszorpció, intravénás immunglobulin (IVIG) vagy CD20 antitest (Rituximab) léteznek, a késői AMR megfelelő célzott kezelését még ki kell alakítani (Vo, A et al. 2008).

Egy korábbi, 11, előrehaladott C4d-pozitív krónikus AMR-ben szenvedő vesetranszplantált recipiensen végzett kontroll nélküli vizsgálatban azt találtuk, hogy a ciklosporin A és azatioprin alapú bazális immunszuppresszió takrolimuszra és mikofenolát-mofetilre (MMF) történő átalakítása nem befolyásolta a DSA-szintet és a graft teljesítményét. (Schwarz, C et al. 2006). Megfigyeléseink, amelyek némileg ellentétesek egy korábbi kis vizsgálattal (Theruvath, TP et al. 2001), azt sugallták, hogy az egyszerű konverziós stratégiák nem biztos, hogy elegendőek a folyamatban lévő késői AMR enyhítésére.

Indoklás

A közelmúltban beszámoltunk a bortezomibbal, egy proteaszóma-gátlóval végzett kezelésről egy előrehaladott krónikus aktív C4d-pozitív AMR-rel diagnosztizált betegnél (Schwaiger, E et al. 2011). Ennél a betegnél egyetlen bortezomib-ciklus a DSA-szint lenyűgöző csökkenéséhez és a kapilláris C4d-lerakódások teljes eltűnéséhez vezetett a követési biopsziában. Szintén figyelemre méltó megfigyelés volt a proteinuria stabil csökkenése. Amint az várható volt, az előrehaladott krónikus elváltozások (súlyos transzplantációs glomerulopathia) ebben a betegben változatlanok maradtak. Ennek ellenére 16 hónappal a kezelés után a veseműködés stabilizálódott, és a fehérje/kreatinin arány még mindig a fele volt a kezdeti 4000 mg/g értéknek.

Célkitűzés

Ennek a kutatók által irányított, randomizált, prospektív, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatnak az elsődleges célja a bortezomibbal végzett proteaszóma gátlás innovatív koncepciójának hatékonyságának felmérése a késői AMR kezelésében. Elsődleges hipotézisünk az, hogy a plazmasejtek DSA-termelésének gátlásával a Bortezomib megállíthatja a folyamatban lévő graftsérülések és diszfunkciók progresszióját.

Dizájnt tanulni

A vizsgálatot (a várható időtartam 36 hónap) két fő lépésben, az A és B részben hajtják végre.

A rész:

Ez a rész a járóbeteg-klinikánkból származó, körülbelül 1000 vesetranszplantált recipiens nagy csoportjának keresztmetszeti szűrővizsgálatából áll a késői AMR jelenlétére vonatkozóan.

A rész: Cél

Vesetranszplantált betegeket szűrünk a keringő DSA és a késői AMR biopsziás jellemzőinek jelenlétére. A kulcsfontosságú beválasztási kritérium a működő graft a transzplantáció után > 6 hónappal és az eGFR 20 ml/perc/1,73 m2 felett. A GFR-küszöböt úgy választották ki, hogy elkerüljék a nagyfokú visszafordíthatatlan krónikus károsodást mutató transzplantátumok felvételét. A nagyon előrehaladott graftsérülésben szenvedő betegek esetében már nem várható fenntartható kezelési előny.

A rész: A minta méretével kapcsolatos megfontolások

Az előszűrésre rendelkezésre álló 1000 recipiens körülbelül 90%-a lesz jogosult HLA-ellenanyag-vizsgálatra. A vizsgált betegek legalább 10%-ánál (n≥90) várható DSA kimutatás (Lachmann, N et al. 2009). A biopszián alapuló késői AMR-jellemzőket a DSA-pozitív betegek legalább 60%-ánál becsüljük (Hidalgo, LG et al. 2009). Így legalább 50 beteg lesz jogosult a B. részbe, a randomizált, kontrollos vizsgálatba való felvételre.

A rész: Módszertan

A GFR becslése Az eGFR kiszámítása a Mayo-egyenlet segítségével történik. A veseátültetések esetében ez az egyenlet jobbnak bizonyult a GFR meredekségére vonatkozó becslésekhez képest (Rule, AD et al. 2004).

DSA szűrés:

A rutin járóbeteg-laboratóriumi kontroll keretében nyert szérumot (10 ml vér; további vénapunkció nélkül) LabScreenMixed assays (One Lambda, Canoga Park, CA, USA) segítségével előzetesen szűrjük az anti-HLA immunglobulin G (IgG) alloantitestekre. A HLA antigén/allél specifitásának azonosítása érdekében a szűrés előtti pozitív mintákat egyetlen antigén áramlási gyöngy (SAFB) tesztnek (LABscreen Single Antigen assays, One Lambda) vetik alá. A SAFB-eredményeket átlagos fluoreszcenciaintenzitásként (MFI) kell dokumentálni, és az 500 feletti MFI-szinteket pozitívnak kell tekinteni. A donor-specifitást a donor és a recipiens HLA tipizálási eredményei alapján határozzák meg. A virtuális panelreaktív antitest (PRA) szintjét speciális szoftvereszközök segítségével számítják ki (http://www.eurotransplant.eu).

Vese biopszia:

Minden biopsziát helyi érzéstelenítésben (lidokain) végeznek ultrahanggal vezérelt perkután technikákkal (biopsziánként két mag). A biopsziát követően a betegeket legalább 6 órán keresztül szorosan ellenőrizni kell a szövődmények miatt.

A biopsziákat standard paraffinba ágyazott metszeteken és elektronmikroszkóppal értékeljük ki.

(i) hisztomorfológiai, (ii) elektronmikroszkópos és (iii) immunhisztokémiai kritériumokat alkalmaznak a késői AMR pontszámának értékeléséhez.

B rész:

Ez egy IIa fázis, a koncepció bizonyítása, randomizált prospektív, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat.

Megvizsgálja, hogy a Bortezomib-kezelés képes-e megállítani a késői AMR progresszióját. 44 beteg bevonását tervezzük ebbe a vizsgálatba.

B rész: Célkitűzés

A Bortezomib hatékonyságának és biztonságosságának értékelése az allograft kimenetelében késői AMR-ben szenvedő betegeknél.

B rész: Randomizálás

44 beteget központilag randomizálnak számítógépes hozzárendeléssel két vizsgálati kar között (Bortezomib kontra Placebo), 1:1 arányú randomizációs sémát alkalmazva. A kezelésre adott válaszokat potenciálisan befolyásoló kiegyensúlyozatlan kiindulási változók torzításának elkerülése érdekében rétegződést kell végezni az eGFR-re (> versus <50 ml/perc/1,73) m2) és a Banff I T-sejt által közvetített kilökődés jelenléte vagy hiánya (index biopszia).

Minden pácienshez hozzárendelnek egy vizsgálati azonosítót. A résztvevő kutatók és a betegek a vizsgálat befejezéséig vakok lesznek a csoportok elosztására.

B rész: Beavatkozás

Bortezomibbal vagy placebóval végzett kezelés. Az intervenciós csoportba besorolt ​​betegek két Bortezomib ciklust kapnak 3 hónapos időközönként. Minden ciklus 1,3 mg/m2 bortezomibból áll, amelyet hetente kétszer adnak be, az 1., 4. és 8., 11. napon. A bortezomibot intravénás injekcióban kell beadni (3-5 másodpercen belül). A bortezomibbal kezelt betegek orális vírusellenes profilaxist kapnak a herpes zoster fertőzés kialakulásának megelőzésére: Valacyclovir 500 mg naponta (eGFR <30 ml/perc/1,73) m2: 250 mg naponta) 3 hétig az egyes ciklusok megkezdése után. A kontrollcsoportba sorolt ​​betegek a Valacyclovir profilaxis helyett orális placebót kapnak.

Központi szabványunk szerint a késői AMR diagnosztizálása esetén minden recipiens (mindkét vizsgálati csoport) calcineurin-gátlóval (Tacrolimus vagy Cyclosporine A) vagy emlős Target of Rapamycin (mTOR) gátlóval (Everolimus vagy Sirolimus) kezelt, azatioprin, ill. MMF kap MMF-et (kezdetben napi 2 x 500 mg; gasztrointesztinális mellékhatások és jelentős leukopenia vagy thrombocytopenia hiányában a dózis fokozatos emelése napi 2 x 1000 mg-ra), hogy elkerülje az immunszuppressziót. A szteroidokról leszokott betegek alacsony dózisú prednizolont kapnak (kezdésként napi 10 mg-mal, 4 héten belül napi 5 mg-ra csökkentve).

B rész: Mintaméret számítások, teljesítményszámítás, statisztikai módszertan és időközi elemzések

Az OEDTR (OEsterreichische Dialysis and Transplant Registry) adatait felhasználva kísérleti tanulmányokat végeztek a szekvenciális eGFR-meghatározások eGFR csökkenésének és varianciájának becslésére. Ha csak egy eGFR-meghatározást használtak két éven belül elsődleges végpontként, az elemzések kivitelezhetetlenül magas mintaszámot mutattak a bortezomib medián kezelési hatásának (0,5 SD) feltételezése mellett. Ezért a két kezelési csoport között a félévente meghatározott eGFR meredekségének különbségét kell használni kvantitatív eredménymérőként. Az elemzésekhez vegyes lineáris modelleket használtunk a longitudinális adatokhoz. Az elsőrendű autoregresszív kovariancia mátrix felhasználásával végzett teljesítményszámítás 0,9 korreláció, a kezelés és az idő interakciós időtartamának alfa 0,05, valamint évi 8%-os elhasználódás alkalmazásával azt mutatta, hogy 2 x 22 alanyra lenne szükség a különbség feltárásához. 5 ml/perc/év GFR meredekségben 80%-os teljesítménnyel.

Hogy szilárd hátteret biztosítsunk az erőelemzésünkhöz, újra elemeztünk egy nagy retrospektív transzplantációs csoportot (átültetés és nyomon követés a Bécsi Orvostudományi Egyetemen. A késői (> 6 hónapos) (C4d-pozitív) AMR hatásának értékelése a vese allograftok klinikai teljesítményére -8,2 ml/év GFR meredeksége (6 éves követés alatt), a - 1,8 ml/perc/év nem biopsziás, és -2,8 ml/perc biopsziás betegeknél C4d-negatív egyéneknél.

Minden elemzést a kezelési szándék elve szerint végeznek. A folyamatos adatokat t-próbával, a kategorikus adatokat khi-négyzet teszttel vagy adott esetben Fisher-féle egzakt teszttel elemezzük. A kezelés (és végül a kiindulási GFR és a T-sejt-mediált kilökődés) által rétegzett kreatininpályák elemzését vegyes lineáris modellel végezzük, független paraméterként az időt és a terápiát alkalmazva. A legmegfelelőbb kovariancia mátrixokat grafikus elemzéssel határozzuk meg, és a log valószínű burkolati arány alapján értékeljük ki.

Ezt a vizsgálatot a Bécsi Orvostudományi Egyetem (MUW) független adat- és biztonságfelügyeleti testülete (DSMB) fogja felügyelni. Az időközi elemzéseket a DSMB végzi el a kezelési csoportban 10 és 20 eset befejezése után. Az O'Brian-Fleming megállási szabályok Lan & DeMets kiterjesztése kerül alkalmazásra (DeMets, LD et al. 1994). A vizsgálatot leállítják, ha a megfigyelt p-érték <0,00001 (első időközi analízis 10 beteg után) vagy <0,00305 (második időközi elemzés 20 beteg után).

B rész: Nemkívánatos események (AE)

A bortezomib által okozott legvalószínűbb mellékhatások (általában átmenetiek) az enyhe vagy közepesen súlyos thrombopénia és leukopenia, csökkent étvágy, gyomor-bélrendszeri mellékhatások (hányás, hányinger, hasmenés), fáradtság, perifériás neuropátia és egyéb neurológiai tünetek, mint például fejfájás, szédülés, remegés és hipotenzió . A fokozott immunszuppresszió a fertőzések fokozott kockázatával járhat (gyakori: herpes zoster, herpes simplex, tüdőgyulladás, hörghurut, sinusitis, nasopharyngitis). Ezért a beteg gondos nyomon követése magában foglalja a fertőző szövődmények (bakteriális, vírusos és gombás fertőzések) szoros megfigyelését. A vesefunkcióhoz igazított valaciklovirt a herpeszvírus-fertőzések (herpes zoster) előfordulásának megelőzése érdekében adják hozzá.

A Valacyclovir által okozott legvalószínűbb mellékhatások a fejfájás, hányinger, gyomor-bélrendszeri mellékhatások (hányás, hasmenés, hasi fájdalom), szédülés, hallucinációk, zavartság, vérsejtszám-változások (leukocitopénia, thrombocytopenia, vérszegénység), megnövekedett máj- és veseparaméterek és láz .