Bortézomib dans le rejet tardif de greffe de rein médié par des anticorps (BORTEJECT)

Arrière-plan

Des études récentes ont souligné le rôle dominant des lésions allo-immunes en tant que principale cause de perte de greffon à long terme en transplantation rénale. À cet égard, la formation d'anticorps dirigés contre des antigènes donneurs polymorphes spécifiques, généralement des antigènes leucocytaires humains (HLA), s'est avérée être un déclencheur important du rejet de greffe (Colvin, RB et al. 2007).

Le rejet humoral (rejet médié par les anticorps ; AMR) des greffes d'organes a été établi pour constituer une entité de rejet distincte et, ces dernières années, des critères précis basés sur la biopsie (C4d) et sérologiques pour ce type de rejet ont été définis pour fournir une base précieuse pour des traitements ciblés. traitement (Sis, B et al. 2010). Il est devenu évident qu'une proportion considérable de receveurs développent des caractéristiques de RAM tard après la transplantation, un processus aboutissant à des lésions tissulaires chroniques irréversibles, un dysfonctionnement et une perte de greffe (Mauiyyedi, S et al. 2001). En effet, certaines études suggèrent que les anticorps spécifiques du donneur (DSA) nouvellement formés représentent la principale cause de perte tardive du greffon (Einecke, G et al. 2009).

Contrairement à la RAM aiguë précoce, où divers protocoles de traitement comprenant l'immunoadsorption, l'immunoglobuline intraveineuse (IVIG) ou l'anticorps CD20 (Rituximab) existent, un traitement ciblé approprié pour la RAM tardive reste encore à établir (Vo, A et al. 2008).

Dans une étude antérieure non contrôlée portant sur 11 receveurs de greffe de rein atteints de RAM chronique C4d-positive avancée, nous avons constaté que la conversion de l'immunosuppression basale à base de cyclosporine A et d'azathioprine en tacrolimus et mycophénolate-mofetil (MMF) n'avait aucun impact sur les niveaux de DSA et la performance du greffon (Schwarz, C et al. 2006). Nos observations, qui contrastent quelque peu avec une petite étude précédente (Theruvath, TP et al. 2001), suggèrent que de simples stratégies de conversion peuvent ne pas suffire à améliorer la RAM tardive en cours.

Raisonnement

Plus récemment, nous avons rendu compte du traitement par le bortézomib, un inhibiteur du protéasome, chez un patient diagnostiqué avec une RAM C4d-positive active chronique avancée (Schwaiger, E et al. 2011). Chez ce patient, un seul cycle de bortézomib a entraîné une diminution impressionnante des niveaux de DSA et une disparition complète des dépôts capillaires de C4d lors d'une biopsie de suivi. Une autre observation remarquable était la diminution stable de la protéinurie. Comme prévu, les lésions chroniques avancées (glomérulopathie de greffe sévère) chez ce patient sont restées inchangées. Néanmoins, 16 mois après le traitement, la fonction rénale s'est stabilisée et le rapport protéines/créatinine était encore la moitié de la valeur initiale de 4 000 mg/g.

Objectif

L'objectif principal de cet essai prospectif, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, dirigé par des investigateurs, est d'évaluer l'efficacité du concept innovant d'inhibition du protéasome avec le bortézomib dans le traitement de la résistance aux antimicrobiens tardive. Notre hypothèse principale est qu'en inhibant la production de DSA par les plasmocytes, le bortézomib peut stopper la progression des lésions et des dysfonctionnements continus du greffon.

Étudier le design

L'étude (la durée prévue est de 36 mois) sera réalisée en deux étapes principales, les parties A et B.

Partie A :

Cette partie consiste en une analyse de dépistage transversale d'une grande cohorte d'environ 1000 greffés rénaux de notre clinique externe pour la présence d'une RAM tardive.

Partie A : Objectif

Nous examinerons les receveurs de greffe de rein pour la présence de DSA circulant et de caractéristiques de biopsie de la RAM tardive. Les principaux critères d'inclusion sont une greffe fonctionnelle à > 6 mois post-transplantation et un DFGe supérieur à 20 ml/min/1,73 m2. Le seuil de GFR a été choisi pour éviter l'inclusion de greffes présentant un degré élevé de lésions chroniques irréversibles. Pour les patients présentant une lésion du greffon très avancée, un bénéfice thérapeutique durable ne peut plus être attendu.

Partie A : Considérations relatives à la taille de l'échantillon

Environ 90 % des 1 000 récipiendaires disponibles pour une présélection seront éligibles pour le test d'anticorps HLA. Chez au moins 10 % (n≥90) des patients testés, on peut s'attendre à une détection de DSA (Lachmann, N et al. 2009). Nous estimons les caractéristiques tardives de la RAM basées sur la biopsie chez au moins 60 % des patients positifs au DSA (Hidalgo, LG et al. 2009). Par conséquent, au moins 50 patients seront éligibles pour être inclus dans la partie B, l'essai contrôlé randomisé.

Partie A : Méthodologie

L'estimation du GFR eGFR sera calculée à l'aide de l'équation de Mayo. Pour les greffes de rein, cette équation s'est avérée supérieure par rapport aux estimations des pentes du DFG (Rule, AD et al. 2004).

Dépistage DSA :

Le sérum obtenu dans le cadre d'un contrôle de routine en laboratoire ambulatoire (10 ml de sang ; pas de ponction veineuse supplémentaire) sera présélectionné pour les alloanticorps anti-HLA immunoglobuline G (IgG) à l'aide des tests LabScreenMixed (One Lambda, Canoga Park, CA, USA). Pour l'identification des spécificités de l'antigène/allèle HLA, les échantillons positifs au pré-dépistage seront soumis à un test de billes de flux à antigène unique (SAFB) (essais LABscreen Single Antigen, One Lambda). Les résultats SAFB seront documentés en tant qu'intensités moyennes de fluorescence (MFI), et les niveaux de MFI> 500 seront considérés comme positifs. La spécificité du donneur sera définie en fonction des résultats du typage HLA du donneur et du receveur. Les taux d'anticorps réactifs au panel virtuel (PRA) seront calculés à l'aide d'outils logiciels spécifiques (http://www.eurotransplant.eu).

Biopsies rénales :

Toutes les biopsies seront réalisées sous anesthésie locale (lidocaïne) en utilisant des techniques percutanées guidées par ultrasons (deux carottes par biopsie). Après la biopsie, les patients seront surveillés de près pendant au moins 6 heures pour toute complication.

Les biopsies seront évaluées sur des coupes standards incluses en paraffine et par microscopie électronique.

(i) Des critères histomorphologiques, (ii) microscopiques électroniques et (iii) immunohistochimiques seront appliqués pour évaluer un score de RAM tardive.

Partie B :

Il s'agit d'un essai de phase IIa, preuve de concept, prospectif randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo.

Il examinera si le traitement par Bortezomib est capable d'arrêter la progression de la RAM tardive. Nous prévoyons d'inclure 44 patients dans cet essai.

Partie B : Objectif

Évaluer l'efficacité et l'innocuité du bortézomib sur les résultats de l'allogreffe chez les receveurs atteints de RAM tardive.

Partie B : Randomisation

44 patients seront randomisés de manière centralisée par affectation informatique entre deux bras de l'étude (Bortezomib versus Placebo) en utilisant un schéma de randomisation 1:1. Pour éviter le biais des variables de base déséquilibrées qui affectent potentiellement les réponses au traitement, une stratification sera effectuée pour le DFGe (> versus <50 ml/min/1,73 m2) et la présence ou l'absence d'un rejet médié par les lymphocytes T de Banff I (biopsie index).

Pour chaque patient, un ID d'étude sera attribué. Les investigateurs participants et les patients ne seront pas informés de l'attribution des groupes jusqu'à la fin de l'étude.

Partie B : Intervention

Traitement par Bortézomib ou Placebo. Les patients affectés au groupe d'intervention recevront deux cycles de Bortézomib à un intervalle de 3 mois. Chaque cycle consistera en Bortezomib 1,3 mg/m2 administré deux fois par semaine les jours 1, 4 et les jours 8, 11. Le bortézomib sera administré par injection intraveineuse (dans les 3 à 5 secondes). Les patients traités par le bortézomib recevront une prophylaxie antivirale orale pour prévenir le développement d'une infection par le zona : valacyclovir 500 mg par jour (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2 : 250 mg par jour) pendant 3 semaines après le début de chaque cycle. Les patients affectés au groupe témoin recevront un placebo oral au lieu d'une prophylaxie au valacyclovir.

Selon la norme de notre centre, lors du diagnostic de RAM tardive, tous les receveurs (les deux groupes d'étude) sous traitement avec un inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou cyclosporine A) ou un inhibiteur de la cible de la rapamycine de mammifère (mTOR) (évérolimus ou sirolimus), sans azathioprine ou MMF recevra du MMF (initialement 2 x 500 mg par jour ; en l'absence d'effets secondaires gastro-intestinaux et de leucopénie ou de thrombocytopénie significative, augmentation progressive de la dose à 2 x 1 000 mg par jour) pour éviter une sous-immunosuppression. Les receveurs sevrés des stéroïdes recevront une faible dose de prednisolone (initiation avec 10 mg/jour, réduite à 5 mg/jour dans les 4 semaines).

Partie B : Calculs de la taille de l'échantillon, calcul de la puissance, méthodologie statistique et analyses intermédiaires

Des études pilotes utilisant les données de l'OEDTR (OEsterreichische Dialysis and Transplant Registry) ont été menées pour estimer le déclin et la variance de l'eGFR des déterminations séquentielles de l'eGFR. Lors de l'utilisation d'une seule détermination du DFGe à deux ans comme critère d'évaluation principal, les analyses ont montré un nombre de taille d'échantillon élevé impraticable sous l'hypothèse d'un effet de traitement médian du bortézomib (0,5 ET). Par conséquent, la différence de pente de l'eGFR déterminé semestriellement entre les deux groupes de traitement sera utilisée comme mesure quantitative des résultats. Des modèles linéaires mixtes pour les données longitudinales ont été utilisés pour les analyses. Le calcul de puissance à l'aide d'une matrice de covariance autorégressive du premier ordre utilisant une corrélation de 0,9, un alpha de 0,05 pour le terme d'interaction du traitement et du temps et une attrition de 8 % par an a montré qu'il faudrait 2 x 22 sujets pour découvrir une différence. en pentes GFR de 5ml/min/an avec une puissance de 80%.

Afin de fournir une base solide pour notre analyse de puissance, nous avons réanalysé une large cohorte de transplantation rétrospective (transplantation et suivi à l'Université médicale de Vienne. Évaluer l'impact de la RAM tardive (> 6 mois) (C4d-positif) sur les performances cliniques des allogreffes rénales une pente de DFG de -8,2 ml/an (sur un suivi de 6 ans), par rapport à une pente de - 1,8 ml/min/an chez les patients non biopsiés et -2,8 ml/min chez les sujets C4d-négatifs biopsiés ont été observés.

Toutes les analyses seront réalisées selon le principe de l'intention de traiter. Les données continues seront analysées par un test t, les données catégorielles par un test du chi carré ou un test exact de Fisher, le cas échéant. L'analyse des trajectoires de la créatinine stratifiées par traitement (et éventuellement par GFR de base et rejet médié par les lymphocytes T) sera effectuée par un modèle linéaire mixte avec le temps et la thérapie comme paramètres indépendants. Les matrices de covariance les plus applicables seront déterminées par analyse graphique et évaluées par le rapport de capot log probable.

Cette étude sera contrôlée par un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) de l'Université médicale de Vienne (MUW). Des analyses intermédiaires seront effectuées par le DSMB après l'achèvement de 10 et 20 cas dans le groupe de traitement. L'extension Lan & DeMets des règles d'arrêt O'Brian-Fleming sera appliquée (DeMets, LD et al. 1994). L'essai sera arrêté si la valeur de p observée est < 0,00001 (première analyse intermédiaire après 10 patients) ou < 0,00305 (deuxième analyse intermédiaire après 20 patients).

Partie B : Événements indésirables (EI)

Les effets indésirables les plus probables causés par le bortézomib (généralement transitoires) sont une thrombopénie et une leucopénie légères à modérées, une diminution de l'appétit, des effets secondaires gastro-intestinaux (vomissements, nausées, diarrhée), de la fatigue, une neuropathie périphérique et d'autres symptômes neurologiques tels que des maux de tête, des étourdissements, des tremblements et une hypotension. . Une immunosuppression intensifiée peut être associée à un risque accru d'infection (fréquent : zona, herpès simplex, pneumonie, bronchite, sinusite, rhinopharyngite). Ainsi, un suivi attentif du patient comprendra une surveillance étroite des complications infectieuses (infections bactériennes, virales et fongiques). Du valacyclovir adapté à la fonction rénale sera ajouté pour prévenir la survenue d'infections par le virus de l'herpès (herpès zoster).

Les effets indésirables les plus probables causés par le valacyclovir sont les maux de tête, les nausées, les effets secondaires gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée, douleurs abdominales), les étourdissements, les hallucinations, la confusion, les modifications du nombre de cellules sanguines (leucocytopénie, thrombocytopénie, anémie), l'augmentation des paramètres hépatiques et rénaux et la fièvre. .