Vurdering av enkeltdose farmakokinetikk og tolerabilitet av Sativex hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og friske pasienter

Inklusjonskriterier:

• Emnet er 18 år eller eldre.
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å gi informert samtykke for deltakelse i studien (se avsnitt 14.2).
• Mannlige eller kvinnelige emner.
• Alle kvinner må ha negative graviditetstestresultater ved screening og baseline.
• Vitale tegn (etter fem minutters hvile målt i liggende stilling) må være innenfor følgende områder:
• Kroppstemperatur mellom 35,0-37,5 °C
• Systolisk blodtrykk, 90-150 mmHg
• Diastolisk blodtrykk, 60-90 mmHg
• Pulsfrekvens, 40-99 slag per minutt (bpm) Blodtrykk og puls tas igjen i stående stilling. Etter to minutters stående skal det ikke være mer enn 20 mmHg fall i systolisk eller 10 mmHg fall i diastolisk blodtrykk, assosiert med klinisk manifestasjon av postural hypotensjon.
• Forsøkspersonene må veie minst 50 kg og ha en BMI mellom 19 og 42 kg/m2 for å delta i denne studien.
• Pasienter med nedsatt leverfunksjon må følge en stabil dose med medisiner og/eller behandlingsregime (etter utrederens mening) i minst 4 uker før doseringsdagen uten forutsigbare planer for endring.
• Emnet er i stand (etter etterforskernes mening) og villig til å oppfylle alle studiekrav.
• Villig og i stand til å kommunisere godt med etterforskeren.
• Forsøkspersonen er villig til at hans eller hennes navn blir varslet til de ansvarlige myndighetene for deltakelse i denne studien, som aktuelt i de enkelte land.
• Forsøkspersonen er villig til å la hans eller hennes primærlege og konsulent, om nødvendig, bli varslet om deltakelse i studien.

Gruppe 1 og 2 (mild og moderat nedsatt leverfunksjon)

• Kliniske trekk samsvarer med en bekreftet klinisk diagnose av mild og moderat nedsatt leverfunksjon.
• Child-Pugh klinisk vurderingsscore samsvarer med graden av nedsatt leverfunksjon.
• Klinisk bevis på stabil leversvikt, definert som ingen klinisk signifikant endring i sykdomsstatus i løpet av de siste 30 dagene, som dokumentert av pasientenes nylige sykehistorie.
• Ellers ansett som sunt generelt som bestemt av tidligere sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG og laboratorietester ved screening.
• Blodplateantall > 50 000 X 109/L ved screening og baseline.
• Villig til å opprettholde en stabil dose av alle, ikke forbudte, medisiner gjennom hele studien.

Gruppe 3 (alvorlig nedsatt leverfunksjon)

• Pasienter som har minst ett klinisk tegn forenlig med en klinisk diagnose av alvorlig nedsatt leverfunksjon.
• Child-Pugh klinisk vurderingsscore samsvarer med graden av nedsatt leverfunksjon.
• Blodplateantall > 30 000 X 109/L ved screening og baseline.
• Villig til å opprettholde en stabil dose av alle, ikke forbudte, medisiner gjennom hele studien.

Gruppe 4 (sunne kontroller)

• Ved god helse som bestemt av tidligere sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG og laboratorietester ved screening.
• Friske mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner, matchet med hensyn til alder (±10 år), vekt (±10 % BMI) og kjønn til de alvorlige eller mest alvorlige evaluerbare pasientene.
• Ingen kliniske bevis på leversykdom eller leverskade som indikert av klinisk signifikante unormale leverfunksjonstester som aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, γ-glutamyl-transpeptidase, alkalisk fosfatase eller serumbilirubin to ganger over den øvre grensen for normalområdet.

Ekskluderingskriterier:

• Donasjon eller tap av 400 ml eller mer blod innen åtte uker før dosering.
• Betydelig samtidig sykdom innen to uker før dosering.
• Hvilepuls
• Historie om autonom dysfunksjon.
• Anamnese med klinisk signifikant legemiddelallergi; en kjent overfølsomhet overfor studiemedisinen eller legemidler som ligner på studiemedisinen.
• Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand (annet enn nedsatt leverfunksjon) som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler, eller som kan sette forsøkspersonen i fare ved deltakelse i studien.
• Enhver historie med betydelig blødning og blødningstendenser. Imidlertid vil personer med en historie med blødningstendenser sekundært til nedsatt leverfunksjon bli ekskludert basert på hovedetterforskernes skjønn.
• Anamnese med immunkompromittering, inkludert kjent historie med seropositivitet av humant immunsviktvirus.
• Historie om narkotikamisbruk innen 12 måneder før dosering, eller bevis på slikt misbruk som indikert av laboratorieanalysene utført under screeningen eller baseline-evalueringene.
• Uvillig til å avstå fra alkohol under denne studien.
• Mottar for øyeblikket en forbudt eller begrenset medisin og uvillig til å stoppe eller overholde restriksjoner i 14 dager før screeningbesøket og i løpet av studien.
• Bruker for tiden eller har brukt cannabis, cannabinoidbaserte medisiner (f. Marinol, Nabilone, Cannador), eller Acomplia (rimonabant) eller taranabant innen 30 dager etter studiestart og ikke villig til å avstå fra studiets varighet.
• En kjent eller mistenkt historie eller familiehistorie med schizofreni, annen psykotisk sykdom, alvorlig personlighetsforstyrrelse eller annen betydelig psykiatrisk lidelse enn depresjon assosiert med underliggende tilstand.
• En historie med ukontrollert epilepsi som dokumentert ved ett eller flere anfall i løpet av de siste 12 månedene.
• Betydelig hjertesykdom, f.eks. har opplevd hjerteinfarkt (MI) (hvis screening-EKG-en avslører mønstre i samsvar med en MI og datoen for hendelsen ikke kan bestemmes, kan forsøkspersonen gå inn i studien etter vurdering av etterforskeren og/eller den lokale medisinske monitoren) eller klinisk relevant hjertedysfunksjon i løpet av de siste seks månedene, eller noe av følgende innen de siste seks månedene:
• hadde en koronar bypass-operasjon eller perkutan koronar intervensjon,
• har ustabil angina eller har hatt slag,
• ustabil hjertesvikt (New York Heart Association grad III-IV),
• har en hjertelidelse som, etter etterforskerens oppfatning, vil sette forsøkspersonen i fare for en klinisk relevant arytmi eller MI, eller har en sekundær eller tertiær atrioventrikulær blokkering.
• Hadde en leveroperasjon (inkludert transplantasjon) i løpet av de siste seks månedene.
• Har betydelig nyresykdom eller betydelig nedsatt nyrefunksjon med kreatininclearance under 50 ml/min for gruppe 1 og 2, eller under 40 ml/min for gruppe 3.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner hvis partner er i fertil alder, med mindre de er villige til å sikre at de eller partneren deres bruker effektiv prevensjon, for eksempel oral prevensjon, dobbel barriere eller intrauterin enhet, under studien og i tre måneder etterpå (men et mannlig kondom bør ikke brukes sammen med et kvinnelig kondom, da dette kanskje ikke er effektivt).
• Kvinne som er gravid, ammer eller planlegger graviditet i løpet av studien og i tre måneder etterpå.
• Eventuelle klinisk signifikante unormale funn ved fysisk eller muntlig undersøkelse, EKG eller laboratorieevalueringer (ikke i samsvar med kjent klinisk sykdom) som etter etterforskerens oppfatning kan sette forsøkspersonen i fare, påvirke resultatet av studien, eller forsøkspersonenes muligheten til å delta i studien.
• Personer som ikke er villige til å avstå fra røyking fra midnatt på dag -1 til fire timer etter dose dag 1.
• Personer som bruker mer enn fem koffeinholdige drikker per dag (f. fem kopper te eller kaffe eller bokser med cola) eller som ikke er villige til å avstå fra inntak av koffeinholdige matvarer og drikkevarer i løpet av innleggelsesperioden.
• Uvillig til å avstå fra donasjon av blod under studien.
• Reise utenfor bostedslandet planlagt under studiet.
• Forsøkspersoner som tidligere har deltatt i denne studien.
• Enhver kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor cannabinoider eller noen av hjelpestoffene i forsøkslegemidlet (IMP).
• Personer som har mottatt en IMP innen 30 dager eller fem ganger halveringstiden til IMP (den som er størst) før screeningbesøket.

Gruppe 1, 2 og 3 (nedsatt leverfunksjon)

• Symptomer eller historie med stadium III eller verre grad av encefalopati.
• Klinisk bevis på alvorlig ascites.
• Eventuelle tegn på akutt progressiv leversykdom.
• Pasienter med klinisk unormal protrombintid vil bli ekskludert basert på hovedetterforskernes skjønn.

Gruppe 4 (sunne kontroller)

• Et positivt Hepatitt B-overflateantigen eller Hepatitt C-testresultat.
• Historie om alkoholmisbruk innen 12 måneder før dosering eller bevis på slikt misbruk, som indikert av laboratorieanalysene utført under screeningen eller baseline-evalueringene.
• Bruk av reseptbelagte medisiner innen 14 dager før dosering med unntak av hormonelle prevensjonsmidler.
• Bruk av reseptfrie medisiner eller vitaminer innen 14 dager før dosering (bortsett fra sporadisk bruk av paracetamol).