Beoordeling van de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis en de verdraagbaarheid van Sativex bij patiënten met een verminderde leverfunctie en gezonde patiënten

Inclusiecriteria:

• Onderwerp is 18 jaar of ouder.
• De proefpersoon is bereid en in staat geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek (zie paragraaf 14.2).
• Mannelijke of vrouwelijke onderwerpen.
• Alle vrouwtjes moeten negatieve resultaten van de zwangerschapstest hebben bij screening en baseline.
• Vitale functies (na vijf minuten rust gemeten in rugligging) moeten binnen de volgende bereiken liggen:
• Lichaamstemperatuur tussen 35,0-37,5 °C
• Systolische bloeddruk, 90-150 mmHg
• Diastolische bloeddruk, 60-90 mmHg
• Polsslag, 40-99 slagen per minuut (bpm) Bloeddruk en pols worden opnieuw gemeten in staande positie. Na twee minuten staan ​​mag er niet meer dan 20 mmHg daling van de systolische of 10 mmHg daling van de diastolische bloeddruk zijn, geassocieerd met klinische manifestatie van posturale hypotensie.
• Proefpersonen moeten minimaal 50 kg wegen en een BMI tussen 19 en 42 kg/m2 hebben om aan dit onderzoek deel te nemen.
• Patiënten met een verminderde leverfunctie moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de toedieningsdag een stabiele dosis medicatie en/of behandelingsregime volgen (volgens de onderzoeker) zonder voorzienbare plannen voor verandering.
• Proefpersoon is in staat (volgens de onderzoekers) en bereid om aan alle studievereisten te voldoen.
• Bereid en in staat om goed te communiceren met de Onderzoeker.
• Proefpersoon is bereid dat zijn of haar naam wordt doorgegeven aan de verantwoordelijke autoriteiten voor deelname aan dit onderzoek, zoals van toepassing in de afzonderlijke landen.
• De proefpersoon is bereid om zijn of haar huisarts en consulent, indien van toepassing, op de hoogte te stellen van deelname aan het onderzoek.

Groepen 1 en 2 (lichte en matige leverfunctiestoornis)

• Klinische kenmerken die overeenkomen met een bevestigde klinische diagnose van milde en matige leverfunctiestoornis.
• Child-Pugh klinische beoordelingsscore consistent met mate van leverfunctiestoornis.
• Klinisch bewijs van een stabiele leverfunctiestoornis, gedefinieerd als geen klinisch significante verandering in de ziektestatus in de afgelopen 30 dagen, zoals gedocumenteerd door de recente medische geschiedenis van de patiënt.
• Anders in het algemeen als gezond beschouwd, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG en laboratoriumtests bij screening.
• Aantal bloedplaatjes > 50.000 x 109/l bij screening en baseline.
• Bereid om gedurende de hele studie een stabiele dosis van alle niet-verboden medicatie aan te houden.

Groep 3 (ernstige leverfunctiestoornis)

• Patiënten die ten minste één klinisch teken vertonen dat overeenkomt met een klinische diagnose van ernstige leverfunctiestoornis.
• Child-Pugh klinische beoordelingsscore consistent met mate van leverfunctiestoornis.
• Aantal bloedplaatjes > 30.000 x 109/l bij screening en baseline.
• Bereid om gedurende de hele studie een stabiele dosis van alle niet-verboden medicatie aan te houden.

Groep 4 (gezonde controles)

• In goede gezondheid zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG en laboratoriumtests bij screening.
• Gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, qua leeftijd (±10 jaar), gewicht (±10% BMI) en geslacht gematcht met de ernstige of meest ernstige evalueerbare patiënten.
• Geen klinisch bewijs van leverziekte of leverbeschadiging zoals aangegeven door klinisch significante abnormale leverfunctietesten zoals aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, γ-glutamyltranspeptidase, alkalische fosfatase of serumbilirubine tweemaal boven de bovengrens van het normale bereik.

Uitsluitingscriteria:

• Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed binnen acht weken voorafgaand aan de dosering.
• Significante bijkomende ziekte binnen de twee weken voorafgaand aan de dosering.
• Rustende hartslag
• Geschiedenis van autonome disfunctie.
• Geschiedenis van klinisch significante geneesmiddelenallergie; een bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of geneesmiddelen vergelijkbaar met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke chirurgische of medische aandoening (anders dan leverfunctiestoornis) die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen, of die de proefpersoon in gevaar kan brengen in geval van deelname aan het onderzoek.
• Elke voorgeschiedenis van significante bloedingen en hemorragische neigingen. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van bloedingsneigingen secundair aan leverinsufficiëntie zullen echter worden uitgesloten op basis van het oordeel van de hoofdonderzoekers.
• Geschiedenis van immunocompromisatie, inclusief bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus.
• Geschiedenis van drugsmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand aan dosering, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtests die zijn uitgevoerd tijdens de screening of baseline-evaluaties.
• Niet bereid om zich te onthouden van alcohol tijdens dit onderzoek.
• Momenteel een verboden of beperkt medicijn krijgt en gedurende 14 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek en voor de duur van het onderzoek niet bereid is te stoppen of hieraan te voldoen.
• Gebruikt momenteel of heeft cannabis gebruikt, medicijnen op basis van cannabinoïden (bijv. Marinol, Nabilone, Cannador), of Acomplia (rimonabant) of taranabant binnen 30 dagen na deelname aan de studie en niet bereid zijn zich te onthouden voor de duur van de studie.
• Een bekende of vermoede geschiedenis of familiegeschiedenis van schizofrenie, andere psychotische ziekte, ernstige persoonlijkheidsstoornis of andere significante psychiatrische stoornis anders dan depressie geassocieerd met een onderliggende aandoening.
• Een voorgeschiedenis van ongecontroleerde epilepsie, zoals blijkt uit een of meer aanvallen in de afgelopen 12 maanden.
• Significante hartziekte, b.v. een myocardinfarct (MI) heeft doorgemaakt (als het screenings-ECG patronen onthult die consistent zijn met een MI en de datum van het voorval niet kan worden bepaald, kan de proefpersoon naar goeddunken van de onderzoeker en/of lokale medische monitor aan het onderzoek deelnemen) of klinisch relevante cardiale disfunctie in de afgelopen zes maanden, of een van de volgende in de afgelopen zes maanden:
• een coronaire bypassoperatie of percutane coronaire interventie heeft ondergaan,
• onstabiele angina heeft of een beroerte heeft gehad,
• instabiele hartinsufficiëntie (New York Heart Association graad III-IV),
• een hartaandoening heeft die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon het risico op een klinisch relevante aritmie of MI zou opleveren, of een secundair of tertiair atrioventriculair blok heeft.
• Leveroperatie (inclusief transplantatie) gehad in de afgelopen zes maanden.
• Heeft een significante nierziekte of een significant verminderde nierfunctie met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min voor Groep 1 en 2, of minder dan 40 ml/min voor Groep 3.
• Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger kan worden, tenzij ze bereid zijn ervoor te zorgen dat zij of hun partner effectieve anticonceptie gebruiken, bijvoorbeeld orale anticonceptie, dubbele barrière of spiraaltje, tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden daarna (een mannencondoom mag echter niet worden gebruikt in combinatie met een vrouwencondoom, aangezien dit mogelijk niet effectief is).
• Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is, borstvoeding geeft of zwanger wil worden in de loop van het onderzoek en gedurende drie maanden daarna.
• Alle klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk of mondeling onderzoek, ECG of laboratoriumevaluaties (niet consistent met bekende klinische ziekte) die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kunnen brengen, het resultaat van de studie kunnen beïnvloeden of de mogelijkheid om deel te nemen aan het onderzoek.
• Proefpersonen die niet willen stoppen met roken vanaf middernacht op Dag -1 tot vier uur na dosis Dag 1.
• Proefpersonen die meer dan vijf cafeïnehoudende dranken per dag consumeren (bijv. vijf kopjes thee of koffie of blikjes cola) of die niet bereid zijn zich te onthouden van de consumptie van cafeïnehoudend voedsel en dranken gedurende de periode van ziekenhuisopname.
• Niet bereid om tijdens het onderzoek af te zien van bloeddonatie.
• Reizen buiten het land van verblijf gepland tijdens de studie.
• Proefpersonen die eerder deelnamen aan deze studie.
• Elke bekende of vermoede overgevoeligheid voor cannabinoïden of een van de hulpstoffen van het geneesmiddel voor onderzoek (GMP).
• Proefpersonen die een IMP hebben gekregen binnen 30 dagen of vijf keer de halfwaardetijd van de IMP (afhankelijk van welke groter is) voorafgaand aan het screeningsbezoek.

Groepen 1, 2 en 3 (leverinsufficiëntie)

• Symptomen of voorgeschiedenis van stadium III of ergere graad van encefalopathie.
• Klinisch bewijs van ernstige ascites.
• Enig bewijs van acute progressieve leverziekte.
• Patiënten met een klinisch abnormale protrombinetijd zullen worden uitgesloten op basis van het oordeel van de hoofdonderzoekers.

Groep 4 (gezonde controles)

• Een positief Hepatitis B-oppervlakte-antigeen of Hepatitis C-testresultaat.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand aan dosering of bewijs van dergelijk misbruik, zoals aangegeven door de laboratoriumtests die zijn uitgevoerd tijdens de screening of baseline-evaluaties.
• Gebruik van elk voorgeschreven medicijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering, met uitzondering van hormonale anticonceptiva.
• Gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen of vitamines binnen 14 dagen voorafgaand aan dosering (behalve incidenteel gebruik van paracetamol).