Evaluación de la farmacocinética y la tolerabilidad de una dosis única de Sativex en pacientes con función hepática alterada y pacientes sanos

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene 18 años o más.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado para participar en el estudio (consulte la Sección 14.2).
• Sujetos masculinos o femeninos.
• Todas las mujeres deben tener resultados negativos en la prueba de embarazo en la selección y al inicio.
• Los signos vitales (después de cinco minutos de reposo medidos en posición supina) deben estar dentro de los siguientes rangos:
• Temperatura corporal entre 35,0-37,5 °C
• Presión arterial sistólica, 90-150 mmHg
• Presión arterial diastólica, 60-90 mmHg
• Frecuencia del pulso, 40-99 latidos por minuto (lpm) La presión arterial y el pulso se tomarán de nuevo estando de pie. Después de dos minutos de pie, no debe haber una caída de más de 20 mmHg en la presión arterial sistólica o 10 mmHg en la diastólica, asociada con la manifestación clínica de hipotensión postural.
• Los sujetos deben pesar al menos 50 kg y tener un IMC entre 19 y 42 kg/m2 para participar en este estudio.
• Los pacientes con insuficiencia hepática deben cumplir con una dosis estable de medicación y/o régimen de tratamiento (en opinión del investigador) durante al menos 4 semanas antes del día de dosificación sin planes previsibles de cambio.
• El sujeto es capaz (en opinión de los investigadores) y está dispuesto a cumplir con todos los requisitos del estudio.
• Dispuesto y capaz de comunicarse bien con el Investigador.
• El sujeto está dispuesto a que su nombre sea notificado a las autoridades responsables de la participación en este estudio, según corresponda en cada país.
• El sujeto está dispuesto a permitir que su médico de cabecera y consultor, si corresponde, sean notificados de su participación en el estudio.

Grupos 1 y 2 (insuficiencia hepática leve y moderada)

• Características clínicas compatibles con un diagnóstico clínico confirmado de insuficiencia hepática leve o moderada.
• Puntaje de evaluación clínica de Child-Pugh consistente con el grado de insuficiencia hepática.
• Evidencia clínica de insuficiencia hepática estable, definida como ningún cambio clínicamente significativo en el estado de la enfermedad en los últimos 30 días, según lo documentado por el historial médico reciente de los pacientes.
• De lo contrario, se considera saludable en general según lo determinado por el historial médico anterior, el examen físico, los signos vitales, el ECG y las pruebas de laboratorio en la selección.
• Recuento de plaquetas > 50 000 X 109/L en la selección y al inicio.
• Dispuesto a mantener una dosis estable de cualquier medicamento, no prohibido, durante todo el estudio.

Grupo 3 (insuficiencia hepática grave)

• Pacientes que presenten al menos un signo clínico compatible con un diagnóstico clínico de insuficiencia hepática grave.
• Puntaje de evaluación clínica de Child-Pugh consistente con el grado de insuficiencia hepática.
• Recuento de plaquetas > 30 000 X 109/L en la selección y al inicio.
• Dispuesto a mantener una dosis estable de cualquier medicamento, no prohibido, durante todo el estudio.

Grupo 4 (controles saludables)

• Gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico anterior, el examen físico, los signos vitales, el ECG y las pruebas de laboratorio en el momento de la selección.
• Sujetos masculinos o femeninos sanos, emparejados con respecto a la edad (±10 años), peso (±10% IMC) y sexo a los pacientes graves o más graves evaluables.
• Sin evidencia clínica de enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormales clínicamente significativas, como aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, γ-glutamil-transpeptidasa, fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica dos veces por encima del límite superior del rango normal.

Criterio de exclusión:

• Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre dentro de las ocho semanas anteriores a la dosificación.
• Enfermedad concomitante significativa dentro de las dos semanas previas a la dosificación.
• Frecuencia cardíaca en reposo
• Antecedentes de disfunción autonómica.
• Antecedentes de alergia a medicamentos clínicamente significativa; una hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o fármacos similares al fármaco del estudio.
• Cualquier condición quirúrgica o médica (distinta de la insuficiencia hepática) que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o que pueda poner en peligro al sujeto en caso de participar en el estudio.
• Cualquier historial de sangrado significativo y tendencias hemorrágicas. Sin embargo, los sujetos con antecedentes de tendencias hemorrágicas secundarias a insuficiencia hepática se excluirán según el criterio de los investigadores principales.
• Antecedentes de inmunocompromiso, incluidos los antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana.
• Historial de abuso de drogas dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación, o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados durante las evaluaciones de selección o de referencia.
• No estar dispuesto a abstenerse de beber alcohol durante este estudio.
• Recibe actualmente un medicamento prohibido o restringido y no está dispuesto a suspender o cumplir con la restricción durante los 14 días anteriores a la visita de selección y durante la duración del estudio.
• Actualmente usa o ha usado cannabis, medicamentos a base de cannabinoides (p. Marinol, Nabilone, Cannador), o Acomplia (rimonabant) o taranabant dentro de los 30 días del ingreso al estudio y no desea abstenerse durante la duración del estudio.
• Antecedentes conocidos o sospechados o antecedentes familiares de esquizofrenia, otra enfermedad psicótica, trastorno grave de la personalidad u otro trastorno psiquiátrico significativo distinto de la depresión asociada con la afección subyacente.
• Antecedentes de epilepsia no controlada evidenciada por una o más convulsiones en los últimos 12 meses.
• Enfermedad cardiaca significativa, p. ha sufrido un infarto de miocardio (IM) (si el ECG de detección revela patrones consistentes con un IM y no se puede determinar la fecha del evento, entonces el sujeto puede ingresar al estudio a discreción del investigador y/o el monitor médico local) o clínicamente disfunción cardíaca relevante en los últimos seis meses, o cualquiera de los siguientes en los últimos seis meses:
• tuvo una cirugía de derivación de la arteria coronaria o una intervención coronaria percutánea,
• tiene angina inestable o ha tenido un accidente cerebrovascular,
• insuficiencia cardiaca inestable (grado III-IV de la New York Heart Association),
• tiene un trastorno cardíaco que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en riesgo de sufrir una arritmia clínicamente relevante o un infarto de miocardio, o tiene un bloqueo auriculoventricular secundario o terciario.
• Se sometió a una cirugía de hígado (incluido el trasplante) en los últimos seis meses.
• Tiene enfermedad renal significativa o insuficiencia renal significativa con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min para el Grupo 1 y 2, o por debajo de 40 ml/min para el Grupo 3.
• Sujetos de sexo femenino en edad fértil y sujetos masculinos cuya pareja esté en edad fértil, a menos que estén dispuestos a garantizar que ellos o su pareja utilicen métodos anticonceptivos efectivos, por ejemplo, anticonceptivos orales, doble barrera o dispositivo intrauterino, durante el estudio y durante tres meses después (sin embargo, no se debe usar un condón masculino junto con un condón femenino ya que esto puede no ser efectivo).
• Sujeto femenino que está embarazada, amamantando o planeando un embarazo durante el curso del estudio y durante los tres meses posteriores.
• Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en el examen físico u oral, el ECG o las evaluaciones de laboratorio (que no concuerden con una enfermedad clínica conocida) que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto, influir en el resultado del estudio o en la salud de los sujetos. posibilidad de participar en el estudio.
• Sujetos que no estén dispuestos a abstenerse de fumar desde la medianoche del Día -1 hasta cuatro horas después de la dosis del Día 1.
• Sujetos que consumen más de cinco bebidas con cafeína al día (p. cinco tazas de té o café o latas de cola) o que no estén dispuestos a abstenerse de consumir alimentos y bebidas que contengan cafeína durante el período de hospitalización.
• No estar dispuesto a abstenerse de donar sangre durante el estudio.
• Viajes fuera del país de residencia previsto durante el estudio.
• Sujetos inscritos previamente en este estudio.
• Cualquier hipersensibilidad conocida o sospechada a los cannabinoides o a alguno de los excipientes del medicamento en investigación (PMI).
• Sujetos que hayan recibido un IMP dentro de los 30 días o cinco veces la vida media del IMP (lo que sea mayor) antes de la visita de selección.

Grupos 1, 2 y 3 (insuficiencia hepática)

• Síntomas o antecedentes de Estadio III o peor grado de encefalopatía.
• Evidencia clínica de ascitis severa.
• Cualquier evidencia de enfermedad hepática progresiva aguda.
• Los pacientes con tiempo de protrombina clínicamente anormal serán excluidos según el criterio de los investigadores principales.

Grupo 4 (controles saludables)

• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo o resultado de la prueba de hepatitis C.
• Antecedentes de abuso de alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación o evidencia de dicho abuso, según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados durante las evaluaciones de selección o de referencia.
• Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días anteriores a la dosificación, excepto los anticonceptivos hormonales.
• Uso de medicamentos de venta libre o vitaminas dentro de los 14 días anteriores a la dosificación (excepto el uso ocasional de paracetamol).