Bewertung der Einzeldosis-Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Sativex bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Patienten

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt ist mindestens 18 Jahre alt.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie zu geben (siehe Abschnitt 14.2).
• Männliche oder weibliche Probanden.
• Alle Frauen müssen beim Screening und bei Studienbeginn negative Schwangerschaftstestergebnisse haben.
• Die Vitalzeichen (nach fünf Minuten Ruhe, gemessen in Rückenlage) müssen innerhalb der folgenden Bereiche liegen:
• Körpertemperatur zwischen 35,0-37,5 °C
• Systolischer Blutdruck, 90-150 mmHg
• Diastolischer Blutdruck, 60-90 mmHg
• Pulsfrequenz, 40-99 Schläge pro Minute (bpm) Blutdruck und Puls werden erneut im Stehen gemessen. Nach zweiminütigem Stehen darf der systolische Blutdruck um nicht mehr als 20 mmHg oder der diastolische Blutdruck um 10 mmHg abfallen, verbunden mit der klinischen Manifestation einer posturalen Hypotonie.
• Die Probanden müssen mindestens 50 kg wiegen und einen BMI zwischen 19 und 42 kg/m2 haben, um an dieser Studie teilnehmen zu können.
• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen mindestens 4 Wochen vor dem Verabreichungstag ohne vorhersehbare Änderungspläne eine stabile Medikamentendosis und/oder ein Behandlungsschema (nach Ansicht des Prüfarztes) einhalten.
• Der Proband ist (nach Meinung der Ermittler) in der Lage und willens, alle Studienanforderungen zu erfüllen.
• Bereit und in der Lage, gut mit dem Ermittler zu kommunizieren.
• Der Proband ist bereit, dass sein Name den zuständigen Behörden für die Teilnahme an dieser Studie mitgeteilt wird, wie in den einzelnen Ländern zutreffend.
• Der Proband ist bereit zuzulassen, dass sein Hausarzt und Berater, falls angemessen, über die Teilnahme an der Studie benachrichtigt werden.

Gruppen 1 und 2 (leichte und mäßige Leberfunktionsstörung)

• Klinische Merkmale im Einklang mit einer bestätigten klinischen Diagnose einer leichten und mittelschweren Leberfunktionsstörung.
• Score der klinischen Child-Pugh-Bewertung stimmt mit dem Grad der Leberfunktionsstörung überein.
• Klinischer Nachweis einer stabilen Leberfunktionsstörung, definiert als keine klinisch signifikante Veränderung des Krankheitsstatus innerhalb der letzten 30 Tage, dokumentiert durch die aktuelle Krankengeschichte des Patienten.
• Ansonsten im Allgemeinen als gesund angesehen, wie anhand der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalzeichen, des EKG und der Labortests beim Screening festgestellt.
• Thrombozytenzahl > 50.000 x 109/l bei Screening und Baseline.
• Bereit, während der gesamten Studie eine stabile Dosis aller nicht verbotenen Medikamente beizubehalten.

Gruppe 3 (schwere Leberfunktionsstörung)

• Patienten mit mindestens einem klinischen Zeichen, das mit einer klinischen Diagnose einer schweren Leberfunktionsstörung vereinbar ist.
• Score der klinischen Child-Pugh-Bewertung stimmt mit dem Grad der Leberfunktionsstörung überein.
• Thrombozytenzahl > 30.000 x 109/l bei Screening und Baseline.
• Bereit, während der gesamten Studie eine stabile Dosis aller nicht verbotenen Medikamente beizubehalten.

Gruppe 4 (gesunde Kontrollen)

• Bei guter Gesundheit, wie anhand der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen, des EKG und der Labortests beim Screening festgestellt.
• Gesunde männliche oder weibliche Probanden, die in Bezug auf Alter (±10 Jahre), Gewicht (±10 % BMI) und Geschlecht den auswertbaren Patienten mit schwerem oder schwerstem Schweregrad entsprechen.
• Kein klinischer Hinweis auf eine Lebererkrankung oder Leberschädigung, wie durch klinisch signifikante abnormale Leberfunktionstests wie Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase, alkalische Phosphatase oder Serum-Bilirubin zwei Mal über der Obergrenze des Normalbereichs angezeigt.

Ausschlusskriterien:

• Spende oder Verlust von 400 ml oder mehr Blut innerhalb von acht Wochen vor der Verabreichung.
• Signifikante Begleiterkrankung innerhalb der zwei Wochen vor der Einnahme.
• Ruhepuls
• Geschichte der autonomen Dysfunktion.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Arzneimittelallergie; eine bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder Medikamente, die dem Studienmedikament ähnlich sind.
• Jeder chirurgische oder medizinische Zustand (außer Leberfunktionsstörung), der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder den Probanden im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte.
• Jede Vorgeschichte von signifikanten Blutungen und hämorrhagischen Tendenzen. Patienten mit Blutungsneigung in der Vorgeschichte aufgrund einer Leberfunktionsstörung werden jedoch nach Ermessen der Hauptprüfärzte ausgeschlossen.
• Geschichte der Immunschwäche, einschließlich bekannter Geschichte der Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus.
• Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte innerhalb der 12 Monate vor der Verabreichung oder Hinweise auf einen solchen Missbrauch, wie durch die während des Screenings oder der Baseline-Bewertungen durchgeführten Labortests angezeigt.
• Nicht bereit, während dieser Studie auf Alkohol zu verzichten.
• Derzeitige Einnahme eines verbotenen oder eingeschränkten Medikaments und nicht bereit, die Einschränkung für 14 Tage vor dem Screening-Besuch und für die Dauer der Studie zu stoppen oder einzuhalten.
• Derzeitiger Konsum von oder Konsum von Cannabis, Cannabinoid-basierten Medikamenten (z. Marinol, Nabilon, Cannador) oder Acomplia (Rimonabant) oder Taranabant innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt und nicht bereit, sich für die Dauer der Studie zu enthalten.
• Eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte oder Familiengeschichte von Schizophrenie, anderen psychotischen Erkrankungen, schweren Persönlichkeitsstörungen oder anderen signifikanten psychiatrischen Störungen außer Depressionen im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung.
• Eine Geschichte von unkontrollierter Epilepsie, wie durch einen oder mehrere Anfälle in den letzten 12 Monaten belegt.
• Signifikante Herzerkrankung, z.B. einen Myokardinfarkt (MI) erlitten hat (wenn das Screening-EKG Muster zeigt, die mit einem MI übereinstimmen und das Datum des Ereignisses nicht bestimmt werden kann, kann der Proband nach Ermessen des Prüfarztes und/oder des örtlichen medizinischen Monitors an der Studie teilnehmen) oder klinisch relevante kardiale Dysfunktion innerhalb der letzten sechs Monate oder eines der folgenden Ereignisse innerhalb der letzten sechs Monate:
• eine Koronararterien-Bypass-Operation oder perkutane Koronarintervention hatte,
• hat instabile Angina pectoris oder hatte einen Schlaganfall,
• instabile Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad III-IV),
• hat eine Herzerkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes das Subjekt einem Risiko für eine klinisch relevante Arrhythmie oder einen MI aussetzen würde, oder hat einen sekundären oder tertiären atrioventrikulären Block.
• Hatte innerhalb der letzten sechs Monate eine Leberoperation (einschließlich Transplantation).
• Hat eine signifikante Nierenerkrankung oder eine signifikant eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min für Gruppe 1 und 2 oder unter 40 ml/min für Gruppe 3.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter ist, es sei denn, sie sind bereit sicherzustellen, dass sie oder ihr Partner während der Studie und für drei eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, z. B. orale Kontrazeption, doppelte Barriere oder Intrauterinpessar Monaten danach (jedoch sollte ein Kondom für Männer nicht zusammen mit einem Kondom für Frauen verwendet werden, da dies möglicherweise nicht wirksam ist).
• Weibliche Probandin, die während der Studie und drei Monate danach schwanger ist, stillt oder eine Schwangerschaft plant.
• Alle klinisch signifikanten anormalen Befunde bei körperlicher oder mündlicher Untersuchung, EKG oder Laboruntersuchungen (nicht im Einklang mit einer bekannten klinischen Erkrankung), die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden gefährden, das Ergebnis der Studie beeinflussen oder die Fähigkeit, an der Studie teilzunehmen.
• Probanden, die nicht bereit sind, von Mitternacht an Tag -1 bis vier Stunden nach der Dosis von Tag 1 auf das Rauchen zu verzichten.
• Probanden, die mehr als fünf koffeinhaltige Getränke pro Tag konsumieren (z. fünf Tassen Tee oder Kaffee oder Cola-Dosen) oder die während der Dauer des stationären Aufenthaltes nicht auf den Verzehr koffeinhaltiger Speisen und Getränke verzichten wollen.
• Nicht bereit, während der Studie auf Blutspenden zu verzichten.
• Während des Studiums geplante Reisen außerhalb des Wohnsitzlandes.
• Probanden, die zuvor in diese Studie aufgenommen wurden.
• Jede bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Cannabinoiden oder einem der sonstigen Bestandteile des Prüfpräparats (IMP).
• Probanden, die einen IMP innerhalb von 30 Tagen oder der fünffachen Halbwertszeit des IMP (je nachdem, welcher Wert größer ist) vor dem Screening-Besuch erhalten haben.

Gruppen 1, 2 und 3 (Leberfunktionsstörung)

• Symptome oder Vorgeschichte von Stufe III oder einem schlimmeren Grad der Enzephalopathie.
• Klinischer Nachweis von schwerem Aszites.
• Jeder Hinweis auf eine akute fortschreitende Lebererkrankung.
• Patienten mit klinisch abnormaler Prothrombinzeit werden nach Ermessen des Hauptprüfarztes ausgeschlossen.

Gruppe 4 (gesunde Kontrollen)

• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen- oder Hepatitis-C-Testergebnis.
• Alkoholmissbrauch in der Anamnese innerhalb der 12 Monate vor der Verabreichung oder Hinweise auf einen solchen Missbrauch, wie durch die während des Screenings oder der Baseline-Bewertungen durchgeführten Labortests angezeigt.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Einnahme, mit Ausnahme von hormonellen Kontrazeptiva.
• Verwendung von rezeptfreien Medikamenten oder Vitaminen innerhalb von 14 Tagen vor der Einnahme (mit Ausnahme der gelegentlichen Anwendung von Paracetamol).