Valutazione della farmacocinetica a dose singola e della tollerabilità del Sativex in pazienti con funzionalità epatica compromessa e pazienti sani

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha almeno 18 anni.
• - Il soggetto è disposto e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio (vedere Sezione 14.2).
• Soggetti maschi o femmine.
• Tutte le donne devono avere risultati negativi al test di gravidanza allo screening e al basale.
• I segni vitali (dopo cinque minuti di riposo misurati in posizione supina) devono rientrare nei seguenti intervalli:
• Temperatura corporea tra 35,0 e 37,5 °C
• Pressione arteriosa sistolica, 90-150 mmHg
• Pressione arteriosa diastolica, 60-90 mmHg
• Frequenza del polso, 40-99 battiti al minuto (bpm) La pressione sanguigna e il polso verranno rilevati nuovamente in posizione eretta. Dopo due minuti in piedi, non deve esserci più di 20 mmHg di caduta della pressione arteriosa sistolica o di 10 mmHg di diastolica, associata alla manifestazione clinica di ipotensione posturale.
• I soggetti devono pesare almeno 50 kg e avere un BMI compreso tra 19 e 42 kg/m2 per partecipare a questo studio.
• I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere conformi a una dose stabile di farmaco e/o regime di trattamento (secondo l'opinione dello sperimentatore) per almeno 4 settimane prima del giorno di somministrazione senza piani prevedibili di modifica.
• Il soggetto è in grado (secondo l'opinione degli investigatori) e disposto a rispettare tutti i requisiti dello studio.
• Disposto e in grado di comunicare bene con l'investigatore.
• Il soggetto è disposto a che il suo nome venga notificato alle autorità responsabili per la partecipazione a questo studio, come applicabile nei singoli paesi.
• - Il soggetto è disposto a consentire al proprio medico di base e consulente, se appropriato, di essere informato della partecipazione allo studio.

Gruppi 1 e 2 (compromissione epatica lieve e moderata)

• Caratteristiche cliniche coerenti con una diagnosi clinica confermata di insufficienza epatica lieve e moderata.
• Punteggio di valutazione clinica Child-Pugh coerente con il grado di compromissione epatica.
• Evidenza clinica di insufficienza epatica stabile, definita come nessun cambiamento clinicamente significativo dello stato della malattia negli ultimi 30 giorni, come documentato dalla recente anamnesi medica dei pazienti.
• Altrimenti considerato sano in generale come determinato da storia medica passata, esame fisico, segni vitali, ECG e test di laboratorio allo screening.
• Conta piastrinica > 50.000 X 109/L allo screening e al basale.
• Disponibilità a mantenere una dose stabile di qualsiasi farmaco non proibito durante lo studio.

Gruppo 3 (grave compromissione epatica)

• Pazienti che presentano almeno un segno clinico coerente con una diagnosi clinica di grave compromissione epatica.
• Punteggio di valutazione clinica Child-Pugh coerente con il grado di compromissione epatica.
• Conta piastrinica > 30.000 X 109/L allo screening e al basale.
• Disponibilità a mantenere una dose stabile di qualsiasi farmaco non proibito durante lo studio.

Gruppo 4 (controlli sani)

• In buona salute come determinato da storia medica passata, esame fisico, segni vitali, ECG e test di laboratorio allo screening.
• Soggetti maschi o femmine sani, abbinati per età (±10 anni), peso (±10% BMI) e sesso ai pazienti valutabili gravi o più gravi.
• Nessuna evidenza clinica di malattia epatica o danno epatico come indicato da test di funzionalità epatica anormali clinicamente significativi come aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, γ-glutamil-transpeptidasi, fosfatasi alcalina o bilirubina sierica due volte superiore al limite superiore del range normale.

Criteri di esclusione:

• Donazione o perdita di 400 ml o più di sangue entro otto settimane prima della somministrazione.
• Malattia concomitante significativa nelle due settimane precedenti la somministrazione.
• Pulsazioni a riposo
• Storia di disfunzione autonomica.
• Storia di allergia ai farmaci clinicamente significativa; una nota ipersensibilità al farmaco in studio o a farmaci simili al farmaco in studio.
• Qualsiasi condizione chirurgica o medica (diversa dall'insufficienza epatica) che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci o che possa mettere a rischio il soggetto in caso di partecipazione allo studio.
• Qualsiasi storia di sanguinamento significativo e tendenze emorragiche. Tuttavia, i soggetti con una storia di tendenze emorragiche secondarie a compromissione epatica saranno esclusi a discrezione dei Principal Investigator.
• Storia di immunocompromissione, inclusa storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana.
• Storia di abuso di droghe nei 12 mesi precedenti la somministrazione o evidenza di tale abuso come indicato dai test di laboratorio condotti durante lo screening o le valutazioni di base.
• Riluttanza ad astenersi dall'alcol durante questo studio.
• Attualmente ricevente un farmaco proibito o limitato e non disposto a interrompere o rispettare la restrizione per 14 giorni prima della visita di screening e per la durata dello studio.
• Attualmente utilizza o ha utilizzato cannabis, farmaci a base di cannabinoidi (ad es. Marinol, Nabilone, Cannador), o Acomplia (rimonabant) o taranabant entro 30 giorni dall'ingresso nello studio e non disposti ad astenersi per la durata dello studio.
• Una storia nota o sospetta o una storia familiare di schizofrenia, altra malattia psicotica, grave disturbo di personalità o altro disturbo psichiatrico significativo diverso dalla depressione associato alla condizione sottostante.
• Una storia di epilessia incontrollata come evidenziato da uno o più attacchi negli ultimi 12 mesi.
• Malattia cardiaca significativa, ad es. ha avuto un infarto del miocardio (IM) (se l'ECG di screening rivela pattern coerenti con un IM e la data dell'evento non può essere determinata, allora il soggetto può entrare nello studio a discrezione dello sperimentatore e/o del monitor medico locale) o clinicamente disfunzione cardiaca rilevante negli ultimi sei mesi, o uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi sei mesi:
• ha avuto un intervento chirurgico di bypass delle arterie coronarie o un intervento coronarico percutaneo,
• soffre di angina instabile o ha avuto un ictus,
• insufficienza cardiaca instabile (grado III-IV della New York Heart Association),
• ha un disturbo cardiaco che, a parere dello sperimentatore, metterebbe il soggetto a rischio di aritmia clinicamente rilevante o IM, o ha un blocco atrioventricolare secondario o terziario.
• Ha subito un intervento chirurgico al fegato (compreso il trapianto) negli ultimi sei mesi.
• Ha una malattia renale significativa o una funzionalità renale significativamente compromessa con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min per il gruppo 1 e 2 o inferiore a 40 ml/min per il gruppo 3.
• Soggetti di sesso femminile in età fertile e soggetti di sesso maschile il cui partner è in età fertile, a meno che non siano disposti a garantire che loro o il loro partner utilizzino una contraccezione efficace, ad esempio contraccezione orale, doppia barriera o dispositivo intrauterino, durante lo studio e per tre mesi dopo (tuttavia, un preservativo maschile non dovrebbe essere usato insieme a un preservativo femminile in quanto potrebbe non rivelarsi efficace).
• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza, allattamento o che sta pianificando una gravidanza durante il corso dello studio e per i tre mesi successivi.
• Eventuali risultati anormali clinicamente significativi nell'esame fisico o orale, nell'ECG o nelle valutazioni di laboratorio (non coerenti con una malattia clinica nota) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere a rischio il soggetto, influenzare il risultato dello studio o il possibilità di partecipare allo studio.
• Soggetti che non sono disposti ad astenersi dal fumare dalla mezzanotte del Giorno -1 a quattro ore dopo la somministrazione del Giorno 1.
• Soggetti che consumano più di cinque bevande contenenti caffeina al giorno (ad es. cinque tazze di tè o caffè o lattine di cola) o che non sono disposti ad astenersi dal consumo di cibi e bevande contenenti caffeina durante il periodo di degenza ospedaliera.
• Riluttante ad astenersi dalla donazione di sangue durante lo studio.
• Viaggio al di fuori del paese di residenza pianificato durante lo studio.
• Soggetti precedentemente arruolati in questo studio.
• Qualsiasi ipersensibilità nota o sospetta ai cannabinoidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale sperimentale (IMP).
• Soggetti che hanno ricevuto un IMP entro 30 giorni o cinque volte l'emivita dell'IMP (qualunque sia maggiore) prima della visita di screening.

Gruppi 1, 2 e 3 (compromissione epatica)

• Sintomi o anamnesi di stadio III o grado peggiore di encefalopatia.
• Evidenza clinica di ascite grave.
• Qualsiasi evidenza di malattia epatica acuta progressiva.
• I pazienti con tempo di protrombina clinicamente anomalo saranno esclusi a discrezione dei Principal Investigator.

Gruppo 4 (controlli sani)

• Un risultato positivo del test dell'antigene di superficie dell'epatite B o dell'epatite C.
• Storia di abuso di alcol nei 12 mesi precedenti la somministrazione o evidenza di tale abuso, come indicato dai test di laboratorio condotti durante lo screening o le valutazioni di base.
• Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 14 giorni prima della somministrazione ad eccezione dei contraccettivi ormonali.
• Uso di farmaci o vitamine da banco nei 14 giorni precedenti la somministrazione (ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo).