Avaliação da farmacocinética de dose única e tolerabilidade de Sativex em pacientes com função hepática prejudicada e pacientes saudáveis

Critério de inclusão:

• Sujeito tem 18 anos ou mais.
• O sujeito está disposto e é capaz de dar consentimento informado para a participação no estudo (consulte a Seção 14.2).
• Sujeitos masculinos ou femininos.
• Todas as mulheres devem ter resultados negativos no teste de gravidez na triagem e na linha de base.
• Os sinais vitais (após cinco minutos de repouso medidos na posição supina) devem estar dentro dos seguintes intervalos:
• Temperatura corporal entre 35,0-37,5 °C
• Pressão arterial sistólica, 90-150 mmHg
• Pressão arterial diastólica, 60-90 mmHg
• Frequência de pulso, 40-99 batimentos por minuto (bpm) A pressão arterial e o pulso serão medidos novamente na posição de pé. Após dois minutos em pé, não deve haver queda superior a 20 mmHg na pressão arterial sistólica ou queda de 10 mmHg na pressão arterial diastólica, associada à manifestação clínica de hipotensão postural.
• Os indivíduos devem pesar pelo menos 50 kg e ter um IMC entre 19 e 42 kg/m2 para participar deste estudo.
• Pacientes com função hepática prejudicada devem estar em conformidade com uma dose estável de medicamento e/ou regime de tratamento (na opinião do investigador) por pelo menos 4 semanas antes do dia da administração, sem planos previsíveis de mudança.
• O sujeito é capaz (na opinião dos Investigadores) e está disposto a cumprir todos os requisitos do estudo.
• Disposto e capaz de se comunicar bem com o Investigador.
• O sujeito deseja que seu nome seja notificado às autoridades responsáveis ​​pela participação neste estudo, conforme aplicável em cada país.
• O sujeito está disposto a permitir que seu médico de cuidados primários e consultor, se apropriado, seja notificado sobre a participação no estudo.

Grupos 1 e 2 (insuficiência hepática leve e moderada)

• Características clínicas consistentes com um diagnóstico clínico confirmado de insuficiência hepática leve e moderada.
• Pontuação da avaliação clínica de Child-Pugh consistente com o grau de insuficiência hepática.
• Evidência clínica de insuficiência hepática estável, definida como nenhuma alteração clinicamente significativa no estado da doença nos últimos 30 dias, conforme documentado pelo histórico médico recente dos pacientes.
• Caso contrário, considerado saudável em geral, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG e exames laboratoriais na triagem.
• Contagem de plaquetas > 50.000 X 109/L na triagem e no início do estudo.
• Disposto a manter uma dose estável de qualquer medicamento, não proibido, durante todo o estudo.

Grupo 3 (insuficiência hepática grave)

• Pacientes que apresentem pelo menos um sinal clínico compatível com diagnóstico clínico de insuficiência hepática grave.
• Pontuação da avaliação clínica de Child-Pugh consistente com o grau de insuficiência hepática.
• Contagem de plaquetas > 30.000 X 109/L na triagem e no início do estudo.
• Disposto a manter uma dose estável de qualquer medicamento, não proibido, durante todo o estudo.

Grupo 4 (controles saudáveis)

• Em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG e exames laboratoriais na triagem.
• Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino ou feminino, pareados em relação à idade (±10 anos), peso (±10% IMC) e sexo aos pacientes avaliáveis ​​graves ou mais graves.
• Nenhuma evidência clínica de doença hepática ou lesão hepática, conforme indicado por testes de função hepática anormais clinicamente significativos, como aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, γ-glutamil-transpeptidase, fosfatase alcalina ou bilirrubina sérica duas vezes acima do limite superior da faixa normal.

Critério de exclusão:

• Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue dentro de oito semanas antes da dosagem.
• Doença concomitante significativa nas duas semanas anteriores à administração.
• Frequência cardíaca em repouso
• História de disfunção autonômica.
• História de alergia medicamentosa clinicamente significativa; uma hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ou medicamentos semelhantes ao medicamento do estudo.
• Qualquer condição cirúrgica ou médica (exceto insuficiência hepática) que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou que possa prejudicar o sujeito em caso de participação no estudo.
• Qualquer história de sangramento significativo e tendências hemorrágicas. No entanto, indivíduos com histórico de tendências hemorrágicas secundárias a insuficiência hepática serão excluídos com base no critério dos Investigadores Principais.
• História de imunocomprometimento, incluindo história conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana.
• História de abuso de drogas nos 12 meses anteriores à dosagem, ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelos ensaios laboratoriais realizados durante a triagem ou avaliações iniciais.
• Não está disposto a se abster de álcool durante este estudo.
• Atualmente recebendo uma medicação proibida ou restrita e não querendo parar ou cumprir a restrição por 14 dias antes da visita de triagem e durante o estudo.
• Atualmente usa ou usou cannabis, medicamentos à base de canabinóides (por exemplo, Marinol, Nabilone, Cannador) ou Acomplia (rimonabant) ou taranabant no prazo de 30 dias após a entrada no estudo e sem vontade de se abster durante o estudo.
• Uma história conhecida ou suspeita ou história familiar de esquizofrenia, outra doença psicótica, transtorno de personalidade grave ou outro transtorno psiquiátrico significativo que não seja depressão associada a uma condição subjacente.
• História de epilepsia descontrolada evidenciada por uma ou mais convulsões nos últimos 12 meses.
• Doença cardíaca significativa, por ex. sofreu infarto do miocárdio (IM) (se o ECG de triagem revelar padrões consistentes com um IM e a data do evento não puder ser determinada, então o sujeito pode entrar no estudo a critério do Investigador e/ou monitor médico local) ou clinicamente disfunção cardíaca relevante nos últimos seis meses, ou qualquer uma das seguintes nos últimos seis meses:
• teve uma cirurgia de revascularização do miocárdio ou intervenção coronária percutânea,
• tem angina instável ou teve acidente vascular cerebral,
• insuficiência cardíaca instável (grau III-IV da New York Heart Association),
• tem um distúrbio cardíaco que, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco de uma arritmia clinicamente relevante ou infarto do miocárdio, ou tem um bloqueio atrioventricular secundário ou terciário.
• Teve cirurgia hepática (incluindo transplante) nos últimos seis meses.
• Tem doença renal significativa ou função renal significativamente prejudicada com depuração de creatinina abaixo de 50 mL/min para os Grupos 1 e 2, ou abaixo de 40 mL/min para o Grupo 3.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujo parceiro é potencial para engravidar, a menos que estejam dispostos a garantir que eles ou seus parceiros usem contracepção eficaz, por exemplo, contracepção oral, barreira dupla ou dispositivo intra-uterino, durante o estudo e por três meses depois (no entanto, um preservativo masculino não deve ser usado em conjunto com um preservativo feminino, pois pode não ser eficaz).
• Indivíduo do sexo feminino que está grávida, amamentando ou planejando gravidez durante o curso do estudo e por três meses depois disso.
• Quaisquer achados anormais clinicamente significativos no exame físico ou oral, ECG ou avaliações laboratoriais (não consistentes com doença clínica conhecida) que, na opinião do investigador, possam colocar o sujeito em risco, influenciar o resultado do estudo ou a avaliação dos sujeitos capacidade de participar do estudo.
• Indivíduos que não desejam se abster de fumar da meia-noite do Dia -1 até quatro horas após a dose do Dia 1.
• Indivíduos que consomem mais de cinco bebidas com cafeína por dia (p. cinco xícaras de chá ou café ou latas de cola) ou que não desejam se abster do consumo de alimentos e bebidas que contenham cafeína durante o período de internação.
• Não querer se abster de doar sangue durante o estudo.
• Viajar para fora do país de residência planejado durante o estudo.
• Indivíduos previamente inscritos neste estudo.
• Qualquer hipersensibilidade conhecida ou suspeita a canabinóides ou a qualquer um dos excipientes do medicamento experimental (PIM).
• Indivíduos que receberam um IMP dentro de 30 dias ou cinco vezes a meia-vida do IMP (o que for maior) antes da visita de triagem.

Grupos 1, 2 e 3 (comprometimento hepático)

• Sintomas ou história de estágio III ou pior grau de encefalopatia.
• Evidência clínica de ascite grave.
• Qualquer evidência de doença hepática progressiva aguda.
• Os pacientes com tempo de protrombina clinicamente anormal serão excluídos com base no critério dos Investigadores Principais.

Grupo 4 (controles saudáveis)

• Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B ou teste de hepatite C.
• História de abuso de álcool nos 12 meses anteriores à dosagem ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelos ensaios laboratoriais realizados durante a triagem ou avaliações iniciais.
• Uso de qualquer medicamento prescrito nos 14 dias anteriores à administração, exceto contraceptivos hormonais.
• Uso de medicamentos ou vitaminas de venda livre nos 14 dias anteriores à administração (exceto o uso ocasional de paracetamol).