Vurdering af enkeltdosis farmakokinetik og tolerabilitet af Sativex hos patienter med nedsat leverfunktion og raske patienter

Inklusionskriterier:

• Emnet er 18 år eller derover.
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at give informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen (se afsnit 14.2).
• Mandlige eller kvindelige emner.
• Alle kvinder skal have negative graviditetstestresultater ved screening og baseline.
• Vitale tegn (efter fem minutters hvile målt i liggende stilling) skal være inden for følgende områder:
• Kropstemperatur mellem 35,0-37,5 °C
• Systolisk blodtryk, 90-150 mmHg
• Diastolisk blodtryk, 60-90 mmHg
• Puls, 40-99 slag i minuttet (bpm) Blodtryk og puls tages igen i stående stilling. Efter to minutters stående må der ikke være mere end et fald på 20 mmHg i systolisk eller 10 mmHg fald i diastolisk blodtryk, forbundet med klinisk manifestation af postural hypotension.
• Forsøgspersoner skal veje mindst 50 kg og have et BMI på mellem 19 og 42 kg/m2 for at deltage i denne undersøgelse.
• Patienter med nedsat leverfunktion skal have en stabil dosis af medicin og/eller behandlingsregime (efter investigatorens mening) i mindst 4 uger før doseringsdagen uden forudsigelige planer for ændringer.
• Forsøgspersonen er i stand til (efter efterforskernes mening) og villig til at overholde alle undersøgelseskrav.
• Villig og i stand til at kommunikere godt med efterforskeren.
• Forsøgspersonen er villig til, at hans eller hendes navn meddeles de ansvarlige myndigheder for deltagelse i denne undersøgelse, alt efter hvad der er relevant i de enkelte lande.
• Forsøgspersonen er villig til at tillade, at hans eller hendes praktiserende læge og konsulent, hvis det er relevant, bliver underrettet om deltagelse i undersøgelsen.

Gruppe 1 og 2 (mildt og moderat nedsat leverfunktion)

• Kliniske træk stemmer overens med en bekræftet klinisk diagnose af let og moderat nedsat leverfunktion.
• Child-Pugh klinisk vurderingsscore i overensstemmelse med graden af ​​nedsat leverfunktion.
• Klinisk evidens for stabil leverinsufficiens, defineret som ingen klinisk signifikant ændring i sygdomsstatus inden for de sidste 30 dage, som dokumenteret af patienternes seneste sygehistorie.
• Ellers betragtes som sund generelt som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG og laboratorietest ved screening.
• Blodpladetal > 50.000 X 109/L ved screening og baseline.
• Villig til at opretholde en stabil dosis af enhver, ikke forbudt, medicin gennem hele undersøgelsen.

Gruppe 3 (alvorligt nedsat leverfunktion)

• Patienter med mindst ét ​​klinisk tegn i overensstemmelse med en klinisk diagnose af alvorlig leverinsufficiens.
• Child-Pugh klinisk vurderingsscore i overensstemmelse med graden af ​​nedsat leverfunktion.
• Blodpladetal > 30.000 X 109/L ved screening og baseline.
• Villig til at opretholde en stabil dosis af enhver, ikke forbudt, medicin gennem hele undersøgelsen.

Gruppe 4 (sund kontrol)

• Ved godt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG og laboratorietest ved screening.
• Raske mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, matchet med hensyn til alder (±10 år), vægt (±10% BMI) og køn til de svære eller mest alvorlige evaluerbare patienter.
• Ingen kliniske tegn på leversygdom eller leverskade som indikeret af klinisk signifikante abnorme leverfunktionstests såsom aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, γ-glutamyl-transpeptidase, alkalisk phosphatase eller serumbilirubin to gange over den øvre grænse for normalområdet.

Ekskluderingskriterier:

• Donation eller tab af 400 ml eller mere blod inden for otte uger før dosering.
• Betydelig samtidig sygdom inden for de to uger før dosering.
• Hvilepuls
• Historie om autonom dysfunktion.
• Anamnese med klinisk signifikant lægemiddelallergi; en kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller lægemidler, der ligner undersøgelseslægemidlet.
• Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand (bortset fra leverinsufficiens), som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe forsøgspersonen i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen.
• Enhver historie med betydelig blødning og hæmoragiske tendenser. Personer med en historie med blødningstendenser sekundært til nedsat leverfunktion vil dog blive udelukket baseret på hovedforskernes skøn.
• Anamnese med immunkompromittering, herunder kendt historie om human immundefektvirus seropositivitet.
• Anamnese med stofmisbrug inden for de 12 måneder forud for dosering, eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyser udført under screeningen eller baseline-evalueringerne.
• Uvillig til at afholde sig fra alkohol under denne undersøgelse.
• Modtager i øjeblikket en forbudt eller begrænset medicin og uvillig til at stoppe eller overholde restriktioner i 14 dage før screeningsbesøget og i hele undersøgelsens varighed.
• I øjeblikket bruger eller har brugt cannabis, cannabinoid-baserede medicin (f.eks. Marinol, Nabilone, Cannador), eller Acomplia (rimonabant) eller taranabant inden for 30 dage efter studiestart og er uvillige til at undlade at stemme under undersøgelsens varighed.
• En kendt eller mistænkt historie eller familiehistorie med skizofreni, anden psykotisk sygdom, alvorlig personlighedsforstyrrelse eller anden betydelig psykiatrisk lidelse end depression forbundet med den underliggende tilstand.
• En historie med ukontrolleret epilepsi som påvist af et eller flere anfald inden for de sidste 12 måneder.
• Betydelig hjertesygdom, f.eks. har oplevet myokardieinfarkt (MI) (hvis screenings-EKG'et afslører mønstre, der stemmer overens med en MI, og datoen for hændelsen ikke kan bestemmes, kan forsøgspersonen gå ind i undersøgelsen efter investigator og/eller lokal medicinsk monitor) eller klinisk relevant hjertedysfunktion inden for de sidste seks måneder eller et af følgende inden for de sidste seks måneder:
• havde en koronar bypassoperation eller perkutan koronar intervention,
• har ustabil angina eller har haft slagtilfælde,
• ustabil hjerteinsufficiens (New York Heart Association grad III-IV),
• har en hjertelidelse, der efter investigators opfattelse ville medføre risiko for en klinisk relevant arytmi eller MI, eller har en sekundær eller tertiær atrioventrikulær blokering.
• Fik en leveroperation (inklusive transplantation) inden for de sidste seks måneder.
• Har betydelig nyresygdom eller signifikant nedsat nyrefunktion med en kreatininclearance under 50 ml/min for gruppe 1 og 2, eller under 40 ml/min for gruppe 3.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis partner er i den fødedygtige alder, medmindre de er villige til at sikre, at de eller deres partner bruger effektiv prævention, f.eks. oral prævention, dobbeltbarriere eller intrauterin anordning, under undersøgelsen og i tre måneder derefter (dog bør et mandligt kondom ikke bruges sammen med et kvindeligt kondom, da dette muligvis ikke viser sig effektivt).
• Kvinde, der er gravid, ammer eller planlægger graviditet i løbet af undersøgelsen og i tre måneder derefter.
• Ethvert klinisk signifikant abnormt fund ved fysisk eller mundtlig undersøgelse, EKG eller laboratorieevalueringer (ikke i overensstemmelse med kendt klinisk sygdom), som efter investigators mening kan bringe forsøgspersonen i fare, påvirke resultatet af undersøgelsen eller forsøgspersonernes' mulighed for at deltage i undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, der ikke er villige til at afholde sig fra at ryge fra midnat på dag -1 til fire timer efter dosis dag 1.
• Forsøgspersoner, der indtager mere end fem koffeinholdige drikkevarer om dagen (f.eks. fem kopper te eller kaffe eller dåser cola) eller som ikke er villige til at afholde sig fra indtagelse af koffeinholdige mad- og drikkevarer i hele indlæggelsesperioden.
• Uvillig til at afstå fra donation af blod under undersøgelsen.
• Rejser uden for bopælslandet planlagt under undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, der tidligere er tilmeldt denne undersøgelse.
• Enhver kendt eller mistænkt overfølsomhed over for cannabinoider eller et eller flere af hjælpestofferne i forsøgslægemidlet (IMP).
• Forsøgspersoner, der har modtaget en IMP inden for 30 dage eller fem gange halveringstiden af ​​IMP (alt efter hvad der er størst) før screeningsbesøget.

Gruppe 1, 2 og 3 (nedsat leverfunktion)

• Symptomer eller historie af trin III eller værre grad af encefalopati.
• Klinisk tegn på svær ascites.
• Ethvert tegn på akut progressiv leversygdom.
• Patienter med klinisk unormal protrombintid vil blive ekskluderet baseret på hovedforskernes skøn.

Gruppe 4 (sund kontrol)

• Et positivt Hepatitis B overfladeantigen eller Hepatitis C testresultat.
• Anamnese med alkoholmisbrug inden for de 12 måneder forud for dosering eller bevis for sådant misbrug, som angivet af laboratorieanalyser udført under screeningen eller baseline-evalueringerne.
• Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 14 dage før dosering med undtagelse af hormonelle præventionsmidler.
• Brug af håndkøbsmedicin eller vitaminer inden for 14 dage før dosering (undtagen lejlighedsvis brug af paracetamol).