Évaluation de la pharmacocinétique d'une dose unique et de la tolérance du Sativex chez les patients présentant une fonction hépatique altérée et les patients en bonne santé

Critère d'intégration:

• Le sujet est âgé de 18 ans ou plus.
• - Le sujet est disposé et capable de donner son consentement éclairé pour participer à l'étude (voir section 14.2).
• Sujets masculins ou féminins.
• Toutes les femmes doivent avoir des résultats de test de grossesse négatifs au dépistage et au départ.
• Les signes vitaux (après cinq minutes de repos mesurés en décubitus dorsal) doivent se situer dans les plages suivantes :
• Température corporelle entre 35,0 et 37,5 °C
• Pression artérielle systolique, 90-150 mmHg
• Pression artérielle diastolique, 60-90 mmHg
• Pouls, 40-99 battements par minute (bpm) La tension artérielle et le pouls seront à nouveau pris en position debout. Après deux minutes debout, il ne doit pas y avoir de chute de plus de 20 mmHg de la pression artérielle systolique ou de 10 mmHg de la pression artérielle diastolique, associée à une manifestation clinique d'hypotension orthostatique.
• Les sujets doivent peser au moins 50 kg et avoir un IMC compris entre 19 et 42 kg/m2 pour participer à cette étude.
• Les patients présentant une fonction hépatique altérée doivent être conformes à une dose stable de médicament et/ou de régime de traitement (de l'avis de l'investigateur) pendant au moins 4 semaines avant le jour de l'administration sans aucun plan de changement prévisible.
• Le sujet est capable (de l'avis des enquêteurs) et disposé à se conformer à toutes les exigences de l'étude.
• Disposé et capable de bien communiquer avec l'enquêteur.
• Le sujet accepte que son nom soit notifié aux autorités responsables de la participation à cette étude, selon le cas dans chaque pays.
• - Le sujet est prêt à permettre à son médecin de premier recours et à son consultant, le cas échéant, d'être informé de sa participation à l'étude.

Groupes 1 et 2 (insuffisance hépatique légère et modérée)

• Caractéristiques cliniques compatibles avec un diagnostic clinique confirmé d'insuffisance hépatique légère et modérée.
• Score d'évaluation clinique de Child-Pugh compatible avec le degré d'insuffisance hépatique.
• Preuve clinique d'insuffisance hépatique stable, définie comme aucun changement cliniquement significatif de l'état de la maladie au cours des 30 derniers jours, comme documenté par les antécédents médicaux récents du patient.
• Sinon considéré comme sain en général, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG et les tests de laboratoire lors du dépistage.
• Numération plaquettaire > 50 000 X 109/L au dépistage et au départ.
• - Disposé à maintenir une dose stable de tout médicament non interdit tout au long de l'étude.

Groupe 3 (insuffisance hépatique sévère)

• Patients présentant au moins un signe clinique compatible avec un diagnostic clinique d'insuffisance hépatique sévère.
• Score d'évaluation clinique de Child-Pugh compatible avec le degré d'insuffisance hépatique.
• Numération plaquettaire > 30 000 X 109/L au dépistage et au départ.
• - Disposé à maintenir une dose stable de tout médicament non interdit tout au long de l'étude.

Groupe 4 (témoins sains)

• En bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG et les tests de laboratoire lors du dépistage.
• Sujets masculins ou féminins sains, appariés en termes d'âge (±10 ans), de poids (±10% IMC) et de sexe aux patients évaluables sévères ou les plus sévères.
• Aucun signe clinique de maladie hépatique ou de lésion hépatique, comme indiqué par des tests de la fonction hépatique anormaux cliniquement significatifs tels que l'aspartate aminotransférase, l'alanine aminotransférase, la γ-glutamyl-transpeptidase, la phosphatase alcaline ou la bilirubine sérique deux fois supérieure à la limite supérieure de la plage normale.

Critère d'exclusion:

• Don ou perte de 400 ml ou plus de sang dans les huit semaines précédant l'administration.
• Maladie concomitante importante dans les deux semaines précédant l'administration.
• Fréquence cardiaque au repos
• Antécédents de dysfonctionnement autonome.
• Antécédents d'allergie médicamenteuse cliniquement significative ; une hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou à des médicaments similaires au médicament à l'étude.
• Toute condition chirurgicale ou médicale (autre que l'insuffisance hépatique) qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, ou qui pourrait mettre en danger le sujet en cas de participation à l'étude.
• Tout antécédent de saignements importants et de tendances hémorragiques. Cependant, les sujets ayant des antécédents de tendances hémorragiques secondaires à une insuffisance hépatique seront exclus à la discrétion des chercheurs principaux.
• Antécédents d'immunodéficience, y compris antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine.
• Antécédents d'abus de drogues au cours des 12 mois précédant l'administration, ou preuve d'un tel abus, comme indiqué par les tests de laboratoire effectués lors du dépistage ou des évaluations de base.
• Refus de s'abstenir de boire de l'alcool pendant cette étude.
• Recevant actuellement un médicament interdit ou restreint et refusant d'arrêter ou de se conformer à la restriction pendant 14 jours avant la visite de dépistage et pour la durée de l'étude.
• Consomme actuellement ou a consommé du cannabis, des médicaments à base de cannabinoïdes (par ex. Marinol, Nabilone, Cannador), ou Acomplia (rimonabant) ou taranabant dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude et refusant de s'abstenir pendant la durée de l'étude.
• Antécédents connus ou suspectés ou antécédents familiaux de schizophrénie, d'une autre maladie psychotique, d'un trouble grave de la personnalité ou d'un autre trouble psychiatrique important autre que la dépression associée à une affection sous-jacente.
• Antécédents d'épilepsie non contrôlée comme en témoigne une ou plusieurs crises au cours des 12 derniers mois.
• Maladie cardiaque importante, par ex. a subi un infarctus du myocarde (IM) (si l'ECG de dépistage révèle des schémas compatibles avec un IM et que la date de l'événement ne peut être déterminée, le sujet peut entrer dans l'étude à la discrétion de l'investigateur et/ou du moniteur médical local) ou cliniquement dysfonctionnement cardiaque pertinent au cours des six derniers mois, ou l'un des éléments suivants au cours des six derniers mois :
• subi un pontage coronarien ou une intervention coronarienne percutanée,
• a une angine de poitrine instable ou a eu un accident vasculaire cérébral,
• insuffisance cardiaque instable (New York Heart Association grade III-IV),
• a un trouble cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque d'arythmie ou d'IM cliniquement pertinent, ou a un bloc auriculo-ventriculaire secondaire ou tertiaire.
• A subi une chirurgie du foie (y compris une transplantation) au cours des six derniers mois.
• A une maladie rénale significative ou une fonction rénale significativement altérée avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min pour les groupes 1 et 2, ou inférieure à 40 ml/min pour le groupe 3.
• Sujets féminins en âge de procréer et sujets masculins dont le partenaire est en âge de procréer, à moins qu'ils ne veuillent s'assurer qu'eux-mêmes ou leur partenaire utilisent une contraception efficace, par exemple, une contraception orale, une double barrière ou un dispositif intra-utérin, pendant l'étude et pendant trois mois après (toutefois, un préservatif masculin ne doit pas être utilisé en même temps qu'un préservatif féminin car cela pourrait ne pas s'avérer efficace).
• Sujet féminin enceinte, allaitant ou planifiant une grossesse au cours de l'étude et pendant trois mois par la suite.
• Tout résultat anormal cliniquement significatif lors d'un examen physique ou oral, d'un ECG ou d'évaluations de laboratoire (non compatible avec une maladie clinique connue) qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre le sujet en danger, influencer le résultat de l'étude ou les sujets possibilité de participer à l'étude.
• Sujets qui ne veulent pas s'abstenir de fumer de minuit le jour -1 à quatre heures après la dose du jour 1.
• Les sujets qui consomment plus de cinq boissons caféinées par jour (par ex. cinq tasses de thé ou de café ou des canettes de cola) ou qui ne veulent pas s'abstenir de consommer des aliments et des boissons contenant de la caféine pendant toute la durée de l'hospitalisation.
• Refus de s'abstenir de donner du sang pendant l'étude.
• Voyage en dehors du pays de résidence prévu pendant l'étude.
• Sujets précédemment inscrits à cette étude.
• Toute hypersensibilité connue ou suspectée aux cannabinoïdes ou à l'un des excipients du médicament expérimental (IMP).
• - Sujets qui ont reçu un IMP dans les 30 jours ou cinq fois la demi-vie de l'IMP (selon la plus grande) avant la visite de dépistage.

Groupes 1, 2 et 3 (insuffisance hépatique)

• Symptômes ou antécédents d'encéphalopathie de stade III ou pire.
• Signes cliniques d'ascite sévère.
• Tout signe de maladie hépatique évolutive aiguë.
• Les patients présentant un temps de prothrombine cliniquement anormal seront exclus à la discrétion des chercheurs principaux.

Groupe 4 (témoins sains)

• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B ou au test de l'hépatite C.
• Antécédents d'abus d'alcool dans les 12 mois précédant l'administration ou preuve d'un tel abus, comme indiqué par les tests de laboratoire effectués lors du dépistage ou des évaluations de base.
• Utilisation de tout médicament sur ordonnance dans les 14 jours précédant l'administration, à l'exception des contraceptifs hormonaux.
• Utilisation de médicaments en vente libre ou de vitamines dans les 14 jours précédant l'administration (à l'exception de l'utilisation occasionnelle de paracétamol).