Tolvaptan for å redusere oppholdslengden hos sykehusinnlagte pasienter med cirrhosis og hyponatremi

I henhold til standardbehandling for hyponatremi vil alle pasienter som vurderes for studien ha hatt diuretikabehandling seponert i minst 1 dag før screeningbesøket og fått volumutvidelse med 25 % saltfattig albumin, hvis det er klinisk indisert for å sikre tilstrekkelig intravaskulær volumutvidelse som standard behandling for en pasient innlagt på sykehus for komplikasjoner av skrumplever.

Pasienter vil bli kontaktet og presentert med et skriftlig samtykkeskjema i løpet av de første 24 timene etter innleggelsen til NYUMC (Tisch Hospital). De vil bli muntlig informert om formålet og prosedyrene for studien, samt dens potensielle risikoer og fordeler. Etter skriftlig samtykke vil pasientene gjennomgå en rekke screeningprosedyrer, inkludert fysisk undersøkelse, sykehistorie, blodprøver og hepatisk encefalopativurdering, for å avgjøre om de er kvalifisert.

Etter screening og fastsettelse av at pasienten oppfyller alle inklusjons- og eksklusjonskriterier, vil pasientene randomiseres neste dag på dag 0 for å få oral tolvaptan eller placebo én gang daglig. Pasienter i behandlingsarmen vil få oral tolvaptan i en startdose på 15 mg én gang daglig. Placebo-armen vil bli brukt som en sammenligningsgruppe for å avgjøre om langvarig, ambulatorisk tolvaptan-administrasjon er assosiert med kliniske fordeler for pasienter med cirrhose og hyponatremi. Pasienter i placebo-armen vil motta gjeldende standard for behandling for pasienter med skrumplever og hyponatremi. Gjeldende standardbehandling av hyponatremi hos cirrhotiske pasienter innebærer væskerestriksjon i kostholdet (1L væske daglig), seponering av diuretikabehandling (som furosemid, spironolakton) og hyppig overvåking av natriumnivået. Alvorlig hyponatremi (Na<120mEq/L) involverer infusjon av hypertonisk saltvann.

Pasienter vil bli oppfordret til å drikke som svar på tørst, og pasienter vil bli revurdert etter 8 timer med bestemmelse av Na-nivå etter første dose. Hvis serumnatriumkonsentrasjonen forblir under 136 mEq/L eller øker med mindre enn 5 mEq/L i løpet av de foregående 24 timene, vil dosen økes fra 15 mg til en maksimal dose på 30 mg. For rask korreksjon av serumnatrium vil bli definert som enten 8 mEq/L i løpet av de første 8 timene eller mer enn 12 mEq/L over 24 timer. I disse situasjonene vil tolvaptan enten holdes tilbake eller reduseres ved neste dose eller pasienten instrueres om å øke væskeinntaket. Lignende justeringer vil bli gjort hvis serumnatriumkonsentrasjonen stiger over 145mEq/L.

Pasienter vil gjennomgå en fysisk undersøkelse og laboratorieevaluering som vil inkludere elektrolytter, BUN/Cr og leverprøver og bestemmelse av årsaken til fortsatt sykehusinnleggelse i henhold til standard behandling fra dag 1 til 8 eller til utskrivningsdagen hvis utskrivning skjer før dag 8 Nøytrofilfunksjonsanalyse vil bli oppnådd ved randomisering og uke 4 etter utskrivning. Urinelektrolytter og renin- og kopeptinnivåer vil bli oppnådd på dag 0, dag 8 (hvis fortsatt innlagt på sykehus), utskrivningsdagen og månedlig.

Pasienter vil gjennomgå en detaljert vurdering for hepatisk encefalopati på dag 0, 2, 4 og 8 eller frem til utskrivningsdagen hvis den inntreffer før dag 8. Pasientene vil også ha en fullstendig vurdering på utskrivningsdagen hvis den skjer etter dag 8. Kvalitet of life-spørreskjemaer vil fylles ut på dag 0, dag 8 (valgfritt), utskrivningsdagen (valgfritt) og ukentlig den første måneden og deretter månedlig i totalt 3 måneder etter utskrivning. I tillegg vil pasientene bli bedt om å fylle ut spørreskjemaene under sine oppfølgingsbesøk, som vil skje 1, 2 og 4 uker etter seponering av studiemedikamentet.

Pasienter med klinisk signifikant væskeoverbelastning (moderat ascites, grad 1 ødem), Na-nivå 130 eller høyere, asterixis er ikke tilstede, og alvorlig azotemi er ikke tilstede (BUN mindre enn 30mg/dl, Cr mindre enn 1,5mg/dl) vil være startet på spironolakton 50 mg daglig og furosemid 20 mg daglig. Doser vil økes med henholdsvis 50 mg og 20 mg daglig hver uke hvis klinisk signifikant væskeoverbelastning vedvarer, vekttap i løpet av forrige uke var mindre enn 5 lbs, og sikkerhetsvurderingene ovenfor er fortsatt tilfredsstilt. Vanndrivende doser vil enten reduseres eller holdes for stort væsketap (mer enn 10 lbs i løpet av forrige uke) eller en av sikkerhetsparametrene er tilstede.

Ved utskrivning vil pasientene fortsette på studiemedikamentet med ukentlige besøk i én måned og deretter månedlig, etter utskrivning, i 3 måneder. Ved hvert besøk vil pasientene ha en midlertidig anamnese (behov for sykehusinnleggelse), utførelse av store volum paracentese og volum av ascites fjernet, fysisk undersøkelse, lever- og nyreprøver og vurdering av hepatisk encefalopati.

Etter seponering av studiemedikamentet vil pasienter bli bedt om å komme til klinikken for oppfølgingsbesøk i uke 1, 2 og 4, etter seponering av studiemedikamentet. Ved hvert besøk vil pasientene ha en midlertidig anamnese (behov for sykehusinnleggelse), utførelse av store volum paracentese og volum av ascites fjernet, fysisk undersøkelse, lever- og nyreprøver og vurdering av hepatisk encefalopati.