Tolwaptan w celu skrócenia czasu pobytu u hospitalizowanych pacjentów z marskością wątroby i hiponatremią

Zgodnie ze standardowym leczeniem hiponatremii, wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu będą mieli przerwaną terapię moczopędną na co najmniej 1 dzień przed wizytą przesiewową i otrzymają zwiększenie objętości za pomocą 25% albuminy ubogiej w sól, jeśli istnieją wskazania kliniczne w celu zapewnienia odpowiedniego zwiększenia objętości wewnątrznaczyniowej jako standard opieki nad pacjentem hospitalizowanym z powodu powikłań marskości wątroby.

W ciągu pierwszych 24 godzin od przyjęcia do NYUMC (szpital Tisch) pacjenci zostaną poproszeni i przedstawią im pisemny formularz zgody. Zostaną ustnie poinformowani o celu i przebiegu badania, a także o jego potencjalnych zagrożeniach i korzyściach. Po uzyskaniu pisemnej zgody pacjenci zostaną poddani serii procedur przesiewowych, w tym badaniu fizykalnemu, wywiadowi medycznemu, badaniu krwi i ocenie encefalopatii wątrobowej, w celu określenia ich kwalifikacji.

Po badaniu przesiewowym i stwierdzeniu, że pacjent spełnia wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia, następnego dnia w Dniu 0 pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej doustnie tolwaptan lub placebo raz dziennie. Pacjenci w ramieniu leczenia będą otrzymywać doustnie tolwaptan w dawce początkowej 15 mg raz na dobę. Ramię placebo zostanie wykorzystane jako grupa porównawcza w celu ustalenia, czy długoterminowe, ambulatoryjne podawanie tolwaptanu wiąże się z korzyściami klinicznymi dla pacjentów z marskością wątroby i hiponatremią. Pacjenci w ramieniu placebo otrzymają aktualne standardowe leczenie pacjentów z marskością wątroby i hiponatremią. Obecne standardowe leczenie hiponatremii u pacjentów z marskością wątroby polega na ograniczeniu płynów w diecie (1 litr płynów dziennie), odstawieniu leków moczopędnych (takich jak furosemid, spironolakton) oraz częstym monitorowaniu stężenia sodu. Ciężka hiponatremia (Na<120mEq/l) polega na wlewie hipertonicznej soli fizjologicznej.

Pacjenci będą zachęcani do picia w odpowiedzi na pragnienie, a pacjenci będą ponownie oceniani po 8 godzinach z oznaczeniem poziomu Na po pierwszej dawce. Jeśli stężenie sodu w surowicy pozostanie poniżej 136 mEq/l lub wzrośnie o mniej niż 5 mEq/l w ciągu ostatnich 24 godzin, dawka zostanie zwiększona z 15 mg do maksymalnej dawki 30 mg. Zbyt szybka korekta stężenia sodu w surowicy zostanie zdefiniowana jako 8 mEq/l w ciągu pierwszych 8 godzin lub większa niż 12 mEq/l w ciągu 24 godzin. W takich sytuacjach podawanie tolwaptanu zostanie wstrzymane lub zmniejszone w następnej dawce lub pacjent zostanie poinstruowany, aby zwiększył ilość przyjmowanych płynów. Podobne korekty zostaną wprowadzone, jeśli stężenie sodu w surowicy wzrośnie powyżej 145 mEq/l.

Pacjenci zostaną poddani badaniu fizykalnemu i ocenie laboratoryjnej, która obejmie elektrolity, BUN/Cr i testy wątrobowe oraz ustalenie powodu dalszej hospitalizacji zgodnie ze standardem opieki od dnia 1 do dnia 8 lub do dnia wypisu, jeśli wypis nastąpi przed dniem 8 Test funkcji neutrofili zostanie uzyskany po randomizacji iw 4 tygodniu po wypisie. Poziomy elektrolitów oraz reniny i kopeptyny w moczu będą oznaczane w dniu 0, dniu 8 (jeśli nadal hospitalizowany), dniu wypisu i co miesiąc.

Pacjenci zostaną poddani szczegółowej ocenie pod kątem encefalopatii wątrobowej w dniach 0, 2, 4 i 8 lub do dnia wypisu, jeśli wystąpi ona przed dniem 8. Pacjenci zostaną również poddani pełnej ocenie w dniu wypisu, jeśli wystąpi po dniu 8. Jakość kwestionariusze życia będą wypełniane w Dniu 0, Dniu 8 (opcjonalnie), dniu wypisu (opcjonalnie) i co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc przez łącznie 3 miesiące po wypisie. Ponadto pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy podczas wizyt kontrolnych, które będą miały miejsce 1, 2 i 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku.

Pacjenci z klinicznie istotnym przeciążeniem płynami (umiarkowane wodobrzusze, obrzęk 1. stopnia), stężeniem Na 130 lub większym, bez asteryksji i ciężkiej azotemii (BUN poniżej 30 mg/dl, Cr poniżej 1,5 mg/dl) będą Zacząłem od spironolaktonu 50 mg dziennie i furosemidu 20 mg dziennie. Dawki będą zwiększane odpowiednio o 50 mg i 20 mg codziennie co tydzień, jeśli utrzymuje się klinicznie istotne przeciążenie płynami, utrata masy ciała w ciągu poprzedniego tygodnia była mniejsza niż 5 funtów, a powyższe oceny bezpieczeństwa pozostają spełnione. Dawki diuretyków zostaną zmniejszone lub wstrzymane z powodu nadmiernej utraty płynów (ponad 10 funtów w ciągu poprzedniego tygodnia) lub obecny jest jeden z parametrów bezpieczeństwa.

Przy wypisie pacjenci będą kontynuować przyjmowanie badanego leku z cotygodniowymi wizytami przez jeden miesiąc, a następnie co miesiąc, po wypisaniu ze szpitala, przez 3 miesiące. Na każdej wizycie pacjenci będą mieli wywiad tymczasowy (konieczność hospitalizacji), wykonanie paracentezy dużej objętości i usuniętej objętości wodobrzusza, badanie fizykalne, testy wątroby i nerek oraz ocenę encefalopatii wątrobowej.

Po odstawieniu badanego leku pacjenci zostaną poproszeni o przybycie do kliniki na wizyty kontrolne w tygodniach 1, 2 i 4, po odstawieniu badanego leku. Na każdej wizycie pacjenci będą mieli wywiad tymczasowy (konieczność hospitalizacji), wykonanie paracentezy dużej objętości i usuniętej objętości wodobrzusza, badanie fizykalne, testy wątroby i nerek oraz ocenę encefalopatii wątrobowej.